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Sinapsi immunologica

In immunologia, una sinapsi immunologica o sinapsi immunitaria o SMAC (supramolecular activation cluster, cluster di attivazione sopramolecolare)[1] è l'interfaccia tra:

  1. Un linfocita (come ad esempio un Linfocita T effettore o una Cellula Natural Killer).;
  2. Una cellula-presentante-l'antigene(APC) o qualsiasi altra cellula presentante il non-self (cellula trasformata).

La sinapsi immunologica è composta dalle molecole responsabili dell'attivazione della cellula T che compongono i tipici clusters "pattern - attivazione". La sinapsi immunologica è ancora un oggetto in fase di scoperta per la ricerca di base moderna.[2]

Il complesso come intero possiede diverse funzioni, includendo tra le altre:

  • Regolazione dell'attivazione del linfocita;[3]
  • Trasferimento dei complessi MHC-peptide dalle APCs ai linfociti;
  • Secrezione diretta di citochine o di granuli litici;

StoriaModifica

Il contributo di Kupfer e DustinModifica

Venne scoperta per la prima volta da Abraham Kupfer al National Jewish Medical and Research Center in Denver (Colorado, USA); il termine venne coniato da Michael Dustin alla NYU che la studiò con maggiore dettaglio. L'interfaccia venne originariamente denominata così perché:

  • assunse questo nome dopo la scoperta della sinapsi nervosa;
  • condivide con la sinapsi nervosa il modello strutturale di base.

Abraham Kupfer presentò la prima volta la sua scoperta durante il Keystone symposia nel 1995, mostrando delle immagini tridimensionali di cellule immunitarie che interagivano l'una con l'altra. Le molecole chiave nella sinapsi erano:

  1. il T cell receptor di un linfocita T
  2. La sua controparte (il MHC, complesso maggiore di istocompatibilità).

Altre molecole chiavi importanti pronunziate furono LFA-1, ICAM-1, CD28, e CD80/CD86.

Il contributo di Davis e StromingerModifica

Daniel M. Davis e Jack Strominger dimostrarono la presenza di sinapsi immunologiche ben strutturate su altri linfociti (le Cellule Natural Killer) e pubblicarono la loro scoperta all'incirca nello stesso periodo.[4]

Modello a "occhio di bue"Modifica

La SMAC è una struttura composta da anelli concentrici (in un modello conosciuto "bull's eye", cioè a "occhio di bue") ognuno contenente cluster segregati di proteine:

  • c-SMAC (central-SMAC, SMAC-centrale) composta da:
  • p-SMAC (peripheral-SMAC, SMAC-periferica) dove sono raggruppate le proteine:
    • LFA-1, lymphocyte function-associated antigen-1; antigene 1 associato alla funzione del linfocita);
    • talina, una proteina citoscheletrica.
  • d-SMAC (SMAC distale) ricca di molecole:

Altri modelliModifica

Delle nuove ricerche tuttavia hanno dimostrato che il modello ad "occhio di toro" (bull's eye) non è presente in tutte le sinapsi immunologiche. Ad esempio sono presenti diversi pattern nella sinapsi tra Linfociti T e cellule dendritiche.[9][10]

FormazioneModifica

L'interazione iniziale avviene tra:

  1. Il self, ovvero LFA-1 (presente nell'anello p-SMAC) di una cellula T;
  2. Il non-self, ovvero delle molecole di adesione non specifiche (come ICAM-1 o ICAM-2) sulla cellula bersaglio.

Quando il linfocita T si lega alla cellula bersaglio, esso può amplificare i suoi pseudopodi e "scannerizzare" la superficie della cellula target per trovare un complesso peptide:MHC specifico[11][12]

Formazione degli pseudopodiModifica

Il processo di formazione inizia quando il T-cell receptor (TCR) si lega al complesso peptide: MHC sulla APC. Diverse vie di segnalazione specifiche portano alla polarizzazione della cellula T per l'orientazione del suo centrosoma verso il sito della sinapsi immunologica.

Formazione degli anelli della sinapsiModifica

L'accumulo e la polarizzazione dell'actina sono scatenati dalle interazioni TCR/CD3 con le integrine e piccole GTPasi (come Rac1 o Cdc42). Queste interazioni attivano dei grandi complessi multimolecolari contenenti:

  • WAVE (Scar),
  • HSP300,
  • ABL2,
  • SRA1,
  • NAP1 e
  • altre proteine;

I complessi si associano ad Arp2/3 (che promuove in primo luogo la polimerizzazione dell'actina). Il flusso di actina simmetrico e centripeto guida la formazione dell'anello p-SNAP.

All'accumulo e alla riorganizzazione dell'actina si promuove il reclutamento dei TCRs e delle integrine. Questo processo si "autoamplifica" attraverso un meccanismo a feedback positivo.[13]

Variazioni del processoModifica

Alcune parti di questo processo potrebbero differire tra i linfociti T CD4+ e CD8+. Ad esempio, la formazione della sinapsi è più veloce nelle cellule T CD8+ poiché per esse è essenziale eliminare il patogeno velocemente. Nei linfociti T CD4+ al contrario l'intero processo di formazione della sinapsi può richiedere un tempo di addirittura 6 ore. Nei linfociti T CD8+ la formazione della sinapsi porta all'uccisione della cellula bersaglio attraverso la secrezione di enzimi citolitici.

NoteModifica

  1. ^ C. R. Monks, B. A. Freiberg e H. Kupfer, Three-dimensional segregation of supramolecular activation clusters in T cells, in Nature, vol. 395, nº 6697, 3 settembre 1998, pp. 82–86, DOI:10.1038/25764. URL consultato il 5 novembre 2017.
  2. ^ Dustin - Lesson (PDF).
  3. ^ Daniel M. Davis e Michael L. Dustin, What is the importance of the immunological synapse?, in Trends in Immunology, vol. 25, nº 6, June 2004, pp. 323–327, DOI:10.1016/j.it.2004.03.007. URL consultato il 5 novembre 2017.
  4. ^ D. M. Davis, I. Chiu e M. Fassett, The human natural killer cell immune synapse, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 96, nº 26, 21 dicembre 1999, pp. 15062–15067. URL consultato il 5 novembre 2017.
  5. ^ C. R. Monks, H. Kupfer e I. Tamir, Selective modulation of protein kinase C-theta during T-cell activation, in Nature, vol. 385, nº 6611, 2 gennaio 1997, pp. 83–86, DOI:10.1038/385083a0. URL consultato il 5 novembre 2017.
  6. ^ Kyeong-Hee Lee, Amy D. Holdorf e Michael L. Dustin, T cell receptor signaling precedes immunological synapse formation, in Science (New York, N.Y.), vol. 295, nº 5559, 22 febbraio 2002, pp. 1539–1542, DOI:10.1126/science.1067710. URL consultato il 5 novembre 2017.
  7. ^ J. Delon, K. Kaibuchi e R. N. Germain, Exclusion of CD43 from the immunological synapse is mediated by phosphorylation-regulated relocation of the cytoskeletal adaptor moesin, in Immunity, vol. 15, nº 5, November 2001, pp. 691–701. URL consultato il 5 novembre 2017.
  8. ^ Benjamin A. Freiberg, Hannah Kupfer e William Maslanik, Staging and resetting T cell activation in SMACs, in Nature Immunology, vol. 3, nº 10, October 2002, pp. 911–917, DOI:10.1038/ni836. URL consultato il 5 novembre 2017.
  9. ^ Su-Yi Tseng, Janelle C. Waite e Mengling Liu, T cell-dendritic cell immunological synapses contain TCR-dependent CD28-CD80 clusters that recruit protein kinase C theta, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 181, nº 7, 1º ottobre 2008, pp. 4852–4863. URL consultato il 5 novembre 2017.
  10. ^ (EN) Cédric Brossard, Vincent Feuillet e Alain Schmitt, Multifocal structure of the T cell – dendritic cell synapse, in European Journal of Immunology, vol. 35, nº 6, 1º giugno 2005, pp. 1741–1753, DOI:10.1002/eji.200425857. URL consultato il 5 novembre 2017.
  11. ^ (EN) Jianming Xie, Cristina M. Tato e Mark M. Davis, How the immune system talks to itself: the varied role of synapses, in Immunological Reviews, vol. 251, nº 1, 1º gennaio 2013, pp. 65–79, DOI:10.1111/imr.12017, ISSN 1600-065X (WC · ACNP), PMC 3645447, PMID 23278741.
  12. ^ (EN) Kenneth M. Murphy, Janeway's Immunobiology, Taylor & Francis Group, 25 luglio 2011, ISBN 9781136665219. URL consultato il 5 novembre 2017.
  13. ^ Alvaro Ortega-Carrion e Miguel Vicente-Manzanares, Concerning immune synapses: a spatiotemporal timeline, in F1000Research, vol. 5, 31 marzo 2016, DOI:10.12688/f1000research.7796.1, ISSN 2046-1402 (WC · ACNP), PMC 4821290, PMID 27092248.

Collegamenti esterniModifica