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L'interno presenta una struttura basilicale a tre [[navate]] caratterizzate da [[volte a crociera]]. La navata principale è formata da 5 [[campate]] ed è separata dalle due navate minori da una serie di [[archi a sesto acuto]].
Sui lati dell'edificio si aprono alcune cappelle: a destrasinistra èsono presentepresenti la cappella dell'[[Immacolata Concezione]], risalente al XVI secolo e la cappella di San Francesco, di epoca seicentesca, mentre sul lato opposto si trova la cappella di sant'Antonio di Padova, risalente anch'essa al Seicento<ref name=chieseitaliane/>.
L'impianto architettonico della chiesa, tipicamente francescano, avrebbe dovuto prevedere una serie di cappelle radiali attorno all'area del presbiterio. Purtroppo la collocazione della basilica all'interno di un isolato cittadino di forma rettangolare, e già rigidamente delimitato da strade adiacenti su ogni lato, impedì lo sviluppo radiale delle cappelle, costringendo i progettisti ad allinearle sul fondo. Sono parallele tra loro e rispetto all'asse longitudinale della basilica ma, grazie a un attento gioco architettonico delle murature e dei pilastri, danno l'impressione di aprirsi in modo circolare.
Nella prima a sinistra si trova il 'Compianto di Cristo morto' di Domenico Reti, bellissimo esempio di stucco barocco, di cui si accenna poco oltre. La prima a destra, originariamente dedicata a San Francesco e di epoca seicentesca, oggi è dedicata insieme al santo di Assisi e a San Protaso. Custodisce le statue dei due patroni dell'attuale parrocchia, che sono anche raffigurati nelle sue due finestre. Infatti la chiesa, pur essendo dedicata a San Francesco, dal 1842 è sede della Prepositura di San Francesco e San Protaso, che è l'attuale parrocchia, nata attraverso due processi di accorpamento di precedenti enti parrocchiali. Il primo avvenne nel 1818, dopo che nel 1810 i francescani decisero di abbandonare la basilica. Il secondo risale al 1842, quando la parrocchia di San Francesco si fuse con quella di San Protaso. In merito è forse interessante notare che l'attuale altare maggiore della basilica, realizzato su progetto dell'architetto Giorgio Graviani nel 1969<ref>https://catalogo.beniculturali.it/detail/HistoricOrArtisticProperty/0800154632</ref>, non è dedicato a San Francesco, bensì a san Protaso, per la sua qualità di martire, come è ben visibile dalla targa ai piedi dell'altare stesso.
La chiesa conserva al suo interno le sepolture di alcuni piacentini illustri, tra i quali il senatore [[Giuseppe Manfredi (politico 1828)|Giuseppe Manfredi]]<ref name=beniculturali/>.
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