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Il '''pathway di segnalazione Hippo''', conosciuto anche come '''pathway SWH''' '''(Salvador/Warts/Hippo)''' permette di controllare la ''grandezza ''degli organi negli animali attraverso la regolazione della proliferazione cellulare e dell'apoptosi. Il pathway di segnalazione di Hippo sembra essere ''altamente conservato''.
Il pathway prende il suo nome da uno dei suoi componenti di segnalazione chiave - la [[proteina chinasi Hippo (Hpo)]]. Le mutazioni di questo gene portano infatti ad una crescita eccessiva dei tessuti, caratteristica del [[Fenotipo "hippopotamus-like".|fenotipo "hippopotamus-like"]].
La maggior parte dei componenti del pathway di Hippo è stata identificata nel moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) grazie a numerosi screening genetici a mosaico; solo in seguito sono stati scoperti gli ortologhi nei mammiferi (geni che funzionano in maniera analoga in specie diverse). In altre parole, grazie alla scoperta e alla descrizione del pathway in Drosophila è stato possibile identificare numerosi geni che hanno la funzione di oncogeneni o oncosoppressori nei mammiferi.
== Introduzione. ==
Un quesito fondamentale nella biologia dello sviluppo concerne le dimensioni degli organi e come possano smettere di crescere dopo aver raggiunto una grandezza particolare. La crescita degli organi dipende da molteplici processi che avvengono a livello cellulare, inclusa la divisione cellulare e l'apoptosi (una forma di morte cellulare programmata).
[[File:Notch-and-Hippo-signaling-converge-on-Strawberry-Notch-1-(Sbno1)-to-synergistically-activate-Cdx2-srep46135-s2.ogv|miniatura|Un effetto a valle del pathway di segnalazione di Hippo viene dimostrato durante la trasformazione di cellule totipotenti in pluripotenti.]] ▼Il pathway di segnalazione di Hippo consente di inibire la proliferazione cellulare e di promuovere l'apoptosi. Dal momento che molti tumori sono caratterizzati da una proliferazione cellulare incontrollata, il pathway sta acquisendo importanza sempre maggiore nello studio del cancro umano.<ref>{{cite journal|doi=10.1038/nrm2221|title=Filling out the Hippo pathway|year=2007|last1=Saucedo|first1=Leslie J.|last2=Edgar|first2=Bruce A.|journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volume=8|issue=8|pages=613–21|pmid=17622252}}</ref> Il pathway di Hippo ha un ruolo fondamentale anche nella fisiologia animale, in particolare nell'auto-rinnovamento e nell'espansione di cellule staminali e cellule progenitrici tessuto-specifiche.<ref>{{Cite journal|last=Zhao|first=Bin|last2=Tumaneng|first2=Karen|last3=Guan|first3=Kun-Liang|title=The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal|url=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ncb2303|journal=Nature Cell Biology|volume=13|issue=8|pages=877–883|doi=10.1038/ncb2303}}</ref> ▼
▲[[File:Notch-and-Hippo-signaling-converge-on-Strawberry-Notch-1-(Sbno1)-to-synergistically-activate-Cdx2-srep46135-s2.ogv|miniatura|Un effetto a valle del pathway di segnalazione di Hippo viene dimostrato durante la trasformazione di cellule totipotenti in pluripotenti .]]
== Meccanismo d'azione. == ▼
Il pathway di Hippo consiste di una cascata core-chinasica nella quale Hpo fosforila la proteina chinasi Warts (Wts).<ref>{{Cita pubblicazione|volume=19|doi=10.1016/j.devcel.2010.09.011|url=http://www.cell.com/article/S1534580710004296/abstract|PMID=20951342}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]]) ▼▲Il pathway di segnalazione di Hippo consente di inibire la proliferazione cellulare e di promuovere l'apoptosi. Dal momento che molti tumori sono caratterizzati da una proliferazione cellulare incontrollata, il pathway sta acquisendo importanza sempre maggiore nello studio del cancro umano.<ref>{{cite journal|doi=10.1038/nrm2221|title=Filling out the Hippo pathway|year=2007|last1=Saucedo|first1=Leslie J.|last2=Edgar|first2=Bruce A.|journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volume=8|issue=8|pages=613–21|pmid=17622252}}</ref> Il pathway di Hippo ha un ruolo fondamentale anche nella fisiologia animale, in particolare nell'auto-rinnovamento e nell'espansione di cellule staminali e cellule progenitrici tessuto-specifiche.<ref>{{Cite journal|last=Zhao|first=Bin|last2=Tumaneng|first2=Karen|last3=Guan|first3=Kun-Liang|title=The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal|url=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ncb2303|journal=Nature Cell Biology|volume=13|issue=8|pages=877–883|doi=10.1038/ncb2303}}</ref>
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[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni con URL nudi]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=30|doi=10.1101/gad.274027.115|url=http://genesdev.cshlp.org/content/30/1/1|PMID=26728553}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
▲== Meccanismo d'azione . ==
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▲Il pathway di Hippo consiste di una cascata core-chinasica nella quale Hpo fosforila la proteina chinasi Warts (Wts).<ref>{{Cita pubblicazione|volume=19|doi=10.1016/j.devcel.2010.09.011|url=http://www.cell.com/article/S1534580710004296/abstract|PMID=20951342}} Parametro < code style="color:red;"/ref> titolo< /coderef> {{Cita vuoto o mancante ([[Discussioni modulopubblicazione|volume=30|doi=10.1101/gad.274027.115|url=http: Citazione/ Aiuto#citation missing title/genesdev.cshlp.org/content/30/1/1| aiuto]])PMID=26728553}}</ref>
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=== Step 1: Attivazione di Warts. ===
Hpo (MST1/2 nei mammiferi) è un membro della famiglia [[Ste-20]] delle proteine chinasi. Questo gruppo altamente conservato di serina/treonina chinasi regola diversi processi cellulari, inclusi la proliferazione cellulare, l'apoptosi e diverse risposte cellulari indotte da stress.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=11|doi=10.1016/S0962-8924(01)01980-8|PMID=11316611}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
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Parallelamente a Hpo, altre due proteine agiscono per attivare Wts:
* Misshapen (Msn, MAP4K4/6/7 nei mammiferi);
* Happyhour (Hppy, MAP4K1/2/3/5 nei mammiferi).<ref>{{Cita pubblicazione|volume=6|doi=10.1038/ncomms9357|url=http://www.nature.com/ncomms/2015/151005/ncomms9357/full/ncomms9357.html|PMID=26437443}}Parametro <code/ref><ref>{{Cita stylepubblicazione|volume=34|doi=10.1016/j.devcel.2015.08.014|url="colorhttp:red;">titolo//www.cell.com/article/S1534580715005481/abstract|PMID=26364751}}</coderef><ref>{{Cita vuoto o mancante ([[Discussioni modulopubblicazione|volume=31|doi=10.1016/j.devcel.2014.09.012|url=http:Citazione/Aiuto#citation missing title/www.cell.com/article/S1534580714006182/abstract|aiuto]])PMID=25453828}}</ref>
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[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni con URL nudi]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=34|doi=10.1016/j.devcel.2015.08.014|url=http://www.cell.com/article/S1534580715005481/abstract|PMID=26364751}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
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[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni con URL nudi]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=31|doi=10.1016/j.devcel.2014.09.012|url=http://www.cell.com/article/S1534580714006182/abstract|PMID=25453828}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
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Una volta fosforilata, Wts (LATS1/2 nei mammiferi) diventa attiva.
Wts è una chinasi della famiglia NDR (nuclear DBF-2-related). Queste chinasi sono regolatori chiave nella progressione del ciclo cellulare, nella crescita cellulare e nello sviluppo.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=285|doi=10.1074/jbc.M109.074591|PMID=20231285}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuotoSi oconoscono mancantedue ([[Discussioniproteine modulo:Citazione/Aiuto#citationche missingfacilitano title|aiuto]])l'attivazione di Wts:
* Salvador (Sav), detta WW45 nei mammiferi (poichè è una proteina contenente un dominio WW, ovvero una sequenza di aminoacidi in cui un triptofano e una prolina invariante sono altamente conservate); Hpo può legarsi a Sav e fosforilarla: Salvador può funzionare quindi come proteina scaffold perchè le interazioni Hpo-Sav promuovono la fosforilazione di Wts.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=205|doi=10.1006/bbrc.1994.2793|PMID=7802651}} Parametro <code style="color:red;">titolo</ coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])▼[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> Si conoscono due proteine che facilitano l'attivazione di Wts:
* Mob as tumor suppressor (Mats), detta MOBKL1A/B nei mammiferi; Hpo può fosforilare e attivare Mats: ciò consente a Mats di associarsi a Wts e potenziarne la sua attività chinasica.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=26|doi=10.1038/sj.emboj.7601630|PMID=17347649}} Parametro <code style="color:red;">titolo</ coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])▼▲* Salvador (Sav), detta WW45 nei mammiferi (poichè è una proteina contenente un dominio WW, ovvero una sequenza di aminoacidi in cui un triptofano e una prolina invariante sono altamente conservate); Hpo può legarsi a Sav e fosforilarla: Salvador può funzionare quindi come proteina scaffold perchè le interazioni Hpo-Sav promuovono la fosforilazione di Wts.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=205|doi=10.1006/bbrc.1994.2793|PMID=7802651}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
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▲* Mob as tumor suppressor (Mats), detta MOBKL1A/B nei mammiferi; Hpo può fosforilare e attivare Mats: ciò consente a Mats di associarsi a Wts e potenziarne la sua attività chinasica.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=26|doi=10.1038/sj.emboj.7601630|PMID=17347649}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
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=== Step 2: Inattivazione di Yorkie e interazione con le proteine 14-3-3. ===
Wts attivata può dunque fosforilare e inattivare il coattivatore trascrizionale Yorkie (Yki). L'inattivazione di Yki per mezzo di Wts inibisce la crescita cellulare attraverso la repressione di diversi regolatori che la favoriscono indirettamente.
Infatti nel suo stato attivo (quando il pathway di Hippo non è attivato), Yki si lega al fattore di trascrizione Scalloped (Sd) e il complesso Yki-Sd si localizza nel nucleo. Yki infatti non può da solo legare il DNA. Questo permette l'espressione di diversi geni che promuovono la crescita dell'organo come:
* la ''ciclina E'', che promuove la progressione del ciclo cellulare;
* ''diap1'' (''Drosophila'' inhibitor of apoptosis protein-1), che, come suggerisce il nome, previene l'apoptosi.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=122|doi=10.1016/j.cell.2005.06.007|PMID=16096061}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
Yki attiva inoltre:
* l'espressione [[microRNA]] bantam, un regolatore positivo della crescita che modula specificamente il numero delle cellule di un tessuto.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=126|doi=10.1016/j.cell.2006.07.013|PMID=16923395}}Parametro <code style="color:red;"/ref>titolo</coderef>{{Cita vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazionepubblicazione|volume=16|doi=10.1016/Aiuto#citation missing titlej.cub.2006.08.057|aiuto]])PMID=16949821}}</ref>
Fosforilando Yki in serina 168, Wts promuove l'associazione di Yki con le proteine 14-3-3, che aiutano ad ancorare Yki al [[citoplasma]] e prevenire il suo trasporto verso il nucleo. ▼[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=16|doi=10.1016/j.cub.2006.08.057|PMID=16949821}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
▲Fosforilando Yki in serina 168, Wts promuove l'associazione di Yki con le proteine 14-3-3, che aiutano ad ancorare Yki al [[citoplasma]] e prevenire il suo trasporto verso il nucleo.
Nei mammiferi i due ortologhi di Yki sono:
# Yes-associated protein (YAP); YAP regola l'espressione di Hoxa1 e Hoxc13 nel topo e nelle cellule epiteliali umane sia in vitro che in vivo.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=35|doi=10.1128/MCB.00765-14|PMID=25691658}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori# delTrascriptional moduloCoactivator citazionewith PDZ- binding citazionimotif senza(TAZ).<ref>{{Cita titolo]]pubblicazione|volume=87|doi=10.1139/O08-114|PMID=19234525}}</ref> Quando attivati, YAP e TAZ possono legarsi a diversi fattori di trascrizione, inclusi p73, Runx2 e diversi TEADs.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=21|doi=10.1016/j.ceb.2009.09.010|PMID=19846288}} Parametro <code style="color:red;">titolo</ coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])▼[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
# Trascriptional Coactivator with PDZ-binding motif (TAZ).<ref>{{Cita pubblicazione|volume=87|doi=10.1139/O08-114|PMID=19234525}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
▲[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> Quando attivati, YAP e TAZ possono legarsi a diversi fattori di trascrizione, inclusi p73, Runx2 e diversi TEADs.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=21|doi=10.1016/j.ceb.2009.09.010|PMID=19846288}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
== Regolatori a monte della cascata core-chinasica Hpo/Wts. ==
I regolatori a monte della cascata core-chinasica Hpo/Wts comprendono:
* la proteina transmembrana Fat (FAT1-4 nei mammiferi);
* diverse proteine ancorate alla membrana plasmatica.
Fat, essendo una [[caderina]] non classica funziona come recettore di un ligando che non è stato ancora ben identificato.
Sebbene si sappia che Fat possa legarsi a Dachsous (Ds, un'altra caderina atipica) durante il patterning dei tessuti,<ref>{{Cita pubblicazione|volume=131|doi=10.1242/dev.01315|PMID=15342474}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuotorimane oancora mancanteda ([[Discussioniscoprire modulo:Citazione/Aiuto#citationil missingruolo title|aiuto]])di Ds nella regolazione della crescita dei tessuti.
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> rimane ancora da scoprire il ruolo di Ds nella regolazione della crescita dei tessuti.
=== Ruolo di FAT nella formazione del complesso KEM per l'attivazione del pathway di Hippo. ===
Fat è riconosciuto come regolatore a monte del pathway di Hpo. Fat attiva Hpo in questo modo:
# Legame ligando sconosciuto - FAT;
# Attivazione FAT-mediata della proteina (presente nel dominio apicale cellulare) Expandend (Ex), detta FRMD6/Willin nei mammiferi.
# Ex interagisce con altre due proteine localizzate apicalmente: Kibra (KIBRA nei mammiferi) e [[Neurofibromina 2|Merlin]] (Mer; NF2 nei mammiferi), per formare il complesso KEM (Kibra-Ex-Mer);
# Il complesso KEM interagisce fisicamente con la cascata chinasica Hpo, localizzando quindi la cascata core-chinasica alla membrana plasmatica per l'attivazione.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=19|doi=10.1016/j.devcel.2010.09.011|PMID=20951342}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
Sia Ex che Mer sono proteine contenenenti domini FERM, mentre Kibra, come Sav è una proteina con dominio WW.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=18|doi=10.1016/j.devcel.2009.12.013|PMID=20159600}} Parametro <code style="color:red;">titolo</ coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])▼[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
▲Sia Ex che Mer sono proteine contenenenti domini FERM, mentre Kibra, come Sav è una proteina con dominio WW.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=18|doi=10.1016/j.devcel.2009.12.013|PMID=20159600}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
=== Ruolo di FAT nella degradazione di Wts per l'inibizione del pathway di Hippo: ruolo della miosina Dachs. ===
Fat può inoltre regolare Wts indipendentemente da Ex/Hpo, attraverso l'inibizione della [[Miosina|miosinmiosina]]<nowiki/>a non convenzionale Dachs. Di norma, Dachs può legarsi a Wts e promuoverne la degradazione.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=38|doi=10.1038/ng1887|PMID=16980976}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
== Il pathway di Hippo nel cancro. ==
Nel moscerino della frutta, il pathway di segnalazione di Hippo coinvolge una cascata chinasica che interessaSalvador (Sav), Warts (Wts) e Hippo (Hpo)[[Protein-chinasi|protein kinases]].<ref>http://www.uniprot.org/uniprot/Q45VV3</ref> Molti dei geni coinvolti nel signaling di Hippo sono riconosciuti come [[Gene oncosoppressore|tumor suppressors]], whilementre Yki/YAP/TAZ è identificato come [[oncogene]]. YAP/TAZ può riprogrammare le cellule del cancro in [[Cellula staminale tumorale|cancer stem cells]].<ref name="pmid25287865">{{Cita pubblicazione|volume=94|doi=10.1152/physrev.00005.2014|url=http://physrev.physiology.org/content/94/4/1287.long|PMID=25287865}}Parametro <code style="color:red;">titolo</coderef> vuotoYAP oè mancantestata (rilevata in alte concentrazioni in alcuni cancri umani,[[DiscussioniTumore modulo:Citazione/Aiuto#citationalla missingmammella|breast titlecancer]], [[Carcinoma del colon-retto|aiutocolorectal cancer]]), and [[Tumore del fegato|liver cancer]].<ref>{{Cita pubblicazione|volume=238|doi=10.1002/dvdy.21996|PMID=19517570}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=125|doi=10.1016/j.cell.2006.05.030|PMID=16814713}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=39|doi=10.1016/j.humpath.2008.04.012|PMID=18703216}}</ref>
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni con URL nudi]]</ref> YAP è stata rilevata in alte concentrazioni in alcuni cancri umani,[[Tumore alla mammella|breast cancer]], [[Carcinoma del colon-retto|colorectal cancer]], and [[Tumore del fegato|liver cancer]].<ref>{{Cita pubblicazione|volume=238|doi=10.1002/dvdy.21996|PMID=19517570}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=125|doi=10.1016/j.cell.2006.05.030|PMID=16814713}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=39|doi=10.1016/j.humpath.2008.04.012|PMID=18703216}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
Questo potrebbe essere spiegato identificando un ruolo recentemente scoperto in YAP nel sopraffare la [[Inibizione da contatto|contact inhibition]], una proprietà di controllo della crescita fondamentale in cellule in cultura dove la proliferazione termina dopo che le cellule hanno raggiunto la confluence.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=213|doi=10.1038/2131102a0|PMID=6029791}}Parametro</ref> questa proprietà è generalmente persa nelle cellule del cancro permettendo a queste di proliferare in una maniera incontrollata.<coderef>{{Cita stylepubblicazione|volume="color:red;">titolo100|doi=10.1016/S0092-8674(00)81683-9|PMID=10647931}}</coderef> vuotoInfatti ola mancantesovraespressione ([[Discussionidi modulo:Citazione/Aiuto#citationYAP missingantagonizza titlel'inibizione da contatto<ref>{{Cita pubblicazione|aiuto]])volume=21|doi=10.1101/gad.1602907|PMID=17974916}}</ref>
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> questa proprietà è generalmente persa nelle cellule del cancro permettendo a queste di proliferare in una maniera incontrollata.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=100|doi=10.1016/S0092-8674(00)81683-9|PMID=10647931}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> Infatti la sovraespressione di YAP antagonizza l'inibizione da contatto<ref>{{Cita pubblicazione|volume=21|doi=10.1101/gad.1602907|PMID=17974916}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
Molti dei componenti dei pathways riconosciuti come geni tumore soppressori sono mutati nei cancri umani. Per esempio, mutazioni in fat4 sono stati riscontrati nel cancro al seno,<ref>{{Cita pubblicazione|volume=124|doi=10.1002/ijc.23775|PMID=19048595}}</ref> mentre NF2 è mutata negli scwannomi familiari e sporadici<ref>{{Cita pubblicazione|volume=37|doi=10.1136/jmg.37.12.897|PMID=11106352}}</ref> inoltre diverse linee di cellule cancerose umane portano a mutazioni delle proteine WW45 and MOBK1B proteins.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=110|doi=10.1016/S0092-8674(02)00824-3|PMID=12202036}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=120|doi=10.1016/j.cell.2004.12.036|PMID=15766530}}</ref> comunque, ricerche recenti per mezzo di Marc Kirschner e altri hanno dimostrato che le componenti del pathway di hippo possono giocare un ruolo più marginale rispetto a quanto pensato. L'inattivazione del pathway di hippo ha aumentato l'efetto di quindici farmaci chemioterapici approvati dalla FDA promuovendo la chemo-retenzione.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=114|doi=10.1073/pnas.1703096114|url=http://www.pnas.org/content/114/18/E3729|PMID=28416665}}</ref> In un altro studio, le chinasi del pathway di hipo LATS1/2 sono state dimostrare sopprimere l'immunità del cancro nei topi<ref>{{Cita pubblicazione|volume=167|doi=10.1016/j.cell.2016.11.005|PMID=27912060}}</ref>
Molti dei componenti dei pathways riconosciuti come geni tumore soppressori sono mutati nei cancri umani. per esempio, mutazioni in fat4 sono stati riscontrati nel cancro al seno,<ref>{{Cita pubblicazione|volume=124|doi=10.1002/ijc.23775|PMID=19048595}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> mentre NF2 è mutata negli scwannomi familiari e sporadici<ref>{{Cita pubblicazione|volume=37|doi=10.1136/jmg.37.12.897|PMID=11106352}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> inoltre diverse linee di cellule cancerose umane portano a mutazioni delle proteine WW45 and MOBK1B proteins.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=110|doi=10.1016/S0092-8674(02)00824-3|PMID=12202036}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=120|doi=10.1016/j.cell.2004.12.036|PMID=15766530}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref> comunque, ricerche recenti per mezzo di Marc Kirschner e altri hanno dimostrato che le componenti del pathway di hippo possono giocare un ruolo più marginale rispetto a quanto pensato. l'inattivazione del pathway di hippo ha aumentato l'efetto di 15 farmaci chemioterapici approvati dalla FDA promuovendo la chemo-retenzione..<ref>{{Cita pubblicazione|volume=114|doi=10.1073/pnas.1703096114|url=http://www.pnas.org/content/114/18/E3729|PMID=28416665}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni con URL nudi]]</ref> In un altro studio, le chinasi del pathway di hipo LATS1/2 sono state dimostrare sopprimere l'immunità del cancro nei topi<ref>{{Cita pubblicazione|volume=167|doi=10.1016/j.cell.2016.11.005|PMID=27912060}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
== Il ruolo del pathway di Hippo nella regolazione della grandezza degli organi umani. ==
Il cuore è il primo organo a formarsi durante l'ontogenesi dei mammiferi. Affinchè possa permettere l'esistenza di un individuo il cuore deve avere una giusta grandezza e deve risultare funzionale. La perdita dei cardiomiociti in seguito a danno/patologie portano ad insufficienza cardiaca, la causa principale della morbidità e mortalità umana.
Sfortunatamente, il potenziale rigenerativo del cuore è limitato. Il pathway di Hippo è una cascata di signaling recentemente identificata che gioca un ruolo evolutivamente conservato nel controllo della grandezza degli organi, inibendo la proliferazione cellulare, promuovendo l'apoptosi e regolando il destino di cellule staminali/progenitrici e, in alcune circostanze, limitando la grandezza cellulare. Una ricerca indica un ruolo chiave in questo pathway nella regolazione della proliferazione dei cardiomiociti e nella grandezza del cuore. L'inattivazione del pathway di Hippo o l'attivazione del suo effettore a valle, le proteine coattivatori trascriioale yes associated favoriscono la rigenerazione cardiaca.
Diversi segnali a monte conosciuti del pathway di hippo come lo stress meccanico, signaling accoppiato ai GPCR, stresso ossidativo giocano un ruolo critico nella fisiologia cardiaca. inoltre la proteina yes associated è stata dimostrare regolare il destino dei cardiminiociti attraverso molteplici meccanismi trascrizionali.<ref>{{Cita pubblicazione|volume=3|doi=10.1186/2045-3701-3-31}}Parametro <code/ref><ref>{{Cita stylepubblicazione|volume="color:red;">titolo28|doi=10.1093/molbev/msr065}}</coderef> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref><ref>{{Cita pubblicazione|volume=28|doi=10.1093/molbev/msr065}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]])
[[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]]</ref>
== Tabella delle componenti coinvolte nel pathway di Hippo ==
|-
| Dachs (Dachs)
|Miosina non convenzionale che può legare Wts, promuovendone la degradazione.
|-
| Kibra (Kibra)
| Merlin (Mer)
| [[Neurofibromina 2|NF2]]
|Proteina apicale contenente un dominio FERM; si associa con Ex e Kibra per formare un regolatore a monte della cascata core kinase.
|-
| Hippo (Hpo)
|}
== ReferencesNote ==
<references />
{{reflist|2}}
== Bibliografia e Approfondimenti == ▼* {{Cita pubblicazione|volume=152|doi=10.1053/j.gastro.2016.10.047|url=http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)35505-6/abstract}}
▲== Bibliografia e Approfondimenti ==
* {{Cita pubblicazione|volume=152|doi=10.1053/j.gastro.2016.10.047|url=http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)35505-6/abstract}}Parametro <code style="color:red;">titolo</code> vuoto o mancante ([[Discussioni modulo:Citazione/Aiuto#citation missing title|aiuto]]) [[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni senza titolo]] [[Categoria:Errori del modulo citazione - citazioni con URL nudi]]
[[Categoria:Embriologia]] ▼[[Categoria:Biologia dello sviluppo]]
[[Categoria:Biologia molecolare]]
▲[[Categoria:Embriologia]]
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