Il 30 giugno 2018 viene ufficializzato il suo passaggio all'{{Calcio Inter|N}} in prestito per 5 milioni di euro con diritto di riscatto.<ref>{{Cita web|url=https://www.inter.it/it/news/88075/matteo-politano-e-dell-inter|titolo=Matteo Politano è dell'Inter!|data=30 giugno 2018|accesso=30 giugno 2018}}</ref> Esordisce in maglia nerazzurra il 19 agosto 2018 in occasione della trasferta sul campo del [[Unione Sportiva Sassuolo Calcio|Sassuolo]], mentre un mese più tardi fa il suo esordio in [[UEFA Champions League 2018-2019|Champions League]] nella vittoria interna per 2-1 contro il [[Tottenham Hotspur Football Club|Tottenham]]. Il 29 settembre 2018 sigla la sua prima rete in maglia nerazzurra nella vittoria casalinga contro il [[Cagliari Calcio|Cagliari]].<ref>{{Cita web|url=https://sport.sky.it/calcio/serie-a/2018/09/29/inter-cagliari-risultato-gol.html|titolo=Lautaro e Politano, Inter-Cagliari 2-0|accesso=29 settembre 2018}}</ref> Nel corso della stagione di guadagna un posto da titolare, e il 21 febbraio 2019 trova la sua prima rete in [[UEFA Europa League 2018-2019|Europa League]] nella sfida di ritorno contro il [[Sportklub Rapid|Rapid]]. Mette insieme 48 presenze e 6 gol in tutto nella sua prima stagione in nerazzurro.
Il 19 giugno 2019 viene quindi riscattato ufficialmente dal club nerazzurro a fronte di ulteriori 20 milioni di euro.
