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L<nowiki>'</nowiki>'''Azidotimidina''' o abbreviata '''AZT''', anche nota come '''Zidovudina''' o '''ZDV''', introdotta in commercio con i nomi ''Retrovir'' e ''Retrovis'', prodotto dalla casa farmaceutica [[GlaxoSmithKline]], è un analogo nucleosidico della [[timidina]], proposto inizialmente come [[neoplasia|anti-neoplastico]], ma abbandonato perché poco maneggevole e troppo tossico. Attualmente viene utilizzato come farmaco antiretrovirale per prevenire e curare l'HIV / [[AIDS]].
È generalmente raccomandato per l'uso con altri antiretrovirali. Può essere usato per prevenire la diffusione da madre a figlio durante la nascita o dopo una ferita da aghi o altra potenziale esposizione. È venduto sia da solo che insieme come [[lamivudina]] / zidovudina e [[abacavir]] / [[lamivudina]] / zidovudina. Può essere usato per via orale o mediante iniezione lenta in una vena.<ref name=":0">{{Cita web|url=https://www.drugs.com/monograph/zidovudine.html|titolo=Zidovudine Monograph for Professionals|sito=Drugs.com|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref>
La zidovudina fu descritta per la prima volta nel [[1964]]. <ref>{{Cita libro|cognome=IUPAC|nome2=János|cognome2=Fischer|nome3=C. Robin|cognome3=Ganellin|titolo=Analogue-based Drug Discovery|url=https://books.google.it/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA505&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false|accesso=2019-11-12 novembre 2019|data=2006-12-13 dicembre 2006|editore=John Wiley & Sons|lingua=en|ISBN=9783527607495978-3-527-60749-5}}</ref> È stato approvato negli Stati Uniti nel 1987 ed è stato il primo trattamento per l'HIV. <ref>{{Cita libro|nome=Jacqueline D.|cognome=Reeves|nome2=Cynthia A.|cognome2=Derdeyn|titolo=Entry Inhibitors in HIV Therapy|url=https://books.google.ca/books?id=zNCJmuWgHAoC&pg=PA179#v=onepage&q&f=false|accesso=2019-11-12 novembre 2019|data=8 agosto 2007-08-08|editore=Springer Science & Business Media|lingua=en|ISBN=9783764377830978-3-7643-7783-0}}</ref> È incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i medicinali più sicuri ed efficaci necessari in un sistema sanitario. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=World Health|cognome=Organization|data=2019|titolo=World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019|url=https://apps.who.int/iris/handle/10665/325771}}</ref>È disponibile come [[Medicinale equivalente|farmaco generico]]. Il costo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo va da $ 5,10 a $ 25,60 al mese. <ref>{{Cita web|url=http://mshpriceguide.org/en/single-drug-information/|titolo=Single Drug Information {{!}} International Medical Products Price Guide|lingua=en-US|accesso=12 novembre 2019-11-12}}</ref> A partire dal 2015, il costo per un mese di farmaci negli Stati Uniti è stato di oltre $ 200. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=|titolo=Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. p. 67.|rivista=|volume=|numero=}}</ref>
== Usi medici ==
=== Trattamento HIV ===
L'AZT viene solitamente somministrato due volte al giorno in combinazione con altre terapie antiretrovirali. Questo approccio è indicato come Terapia antiretrovirale altamente attiva ([[HAART]]) ed è usato per prevenire la probabilità di resistenza all'HIV.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Erik|cognome=De Clercq|data=1994-01-20 gennaio 1994|titolo=HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors|rivista=Biochemical Pharmacology|volume=47|numero=2|pp=155–169|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1016/0006-2952(94)90001-9|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006295294900019}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Robert|cognome=Yarchoan|data=1988-10-00|titolo=AIDS Therapies|rivista=Scientific American|volume=259|pp=110|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1038/scientificamerican1088-110|url=https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/1988SciAm.259d.110Y/abstract|nome2=Hiroaki|cognome2=Mitsuya|nome3=Samuel|cognome3=Broder}}</ref>
=== Profilassi post-esposizione ===
E' utilizzato per la [[Profilassi post-esposizione ad HIV|profilassi post-esposizione]] da materiale infetto nel personale medico e para-medico in combinazione con la [[lamivudina]]. Essi contribuiscono a ridurre sostanzialmente il rischio di infezione da HIV dopo la prima singola esposizione al virus.<ref>{{Cita web|url=https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5409a1.htm|titolo=Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis|sito=www.cdc.gov|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref> Più recentemente, l'AZT è stato sostituito da altri antiretrovirali come il tenofovir per fornire PEP.<ref>{{Cita web|url=https://web.archive.org/web/20140408214056/http://www.bhiva.org/PEPSE.aspx|titolo=BHIVA - UK guideline for the use of post-exposure prophylaxis for HIV following sexual exposure (2011)|sito=web.archive.org|data=8 aprile 2014-04-08|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref>
L'AZT si è rivelato molto efficace nel prevenire la trasmissione materno-fetale dell'infezione da HIV, tanto che, a confronto, gli eventuali effetti collaterali sul feto sono considerati secondari. Si trovano formulazioni in [[Farmaco#Aspetto e composizione|compresse]], [[Farmaco#Aspetto e composizione|capsule]], [[sciroppo]] e anche per [[Preparazione parenterale|infusione parenterale]]. È comunemente usato in [[gravidanza]] e sembra essere sicuro per il bambino. <ref name=":0" />
Senza AZT, fino al 10-15% dei feti viene infettato da HIV<ref>{{Cita web|url=https://web.archive.org/web/20120214203337/http://www.cidrz.org/pmtct|titolo=Prevention of mother-to-child HIV transmission (PMTCT) {{!}} CIDRZ|sito=web.archive.org|data=2012-02-14 febbraio 2012|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref>; AZT ha dimostrato di ridurre questo rischio fino all'8% quando somministrato in un regime di 3 fasi( post-concepimento, parto e sei settimane dopo il parto) . Misure precauzionali coerenti e proattive, come l'uso rigoroso di farmaci antiretrovirali, taglio cesareo, maschere facciali, guanti di gomma, pannolini usa e getta e la prevenzione del contatto con la bocca ridurranno ulteriormente la trasmissione dell'HIV da parte del bambino a un minimo 1-2%. <ref>{{Cita web|url=http://aidsperspective.net/blog/?p=868,%20http://aidsperspective.net/blog/?p=868|titolo=Transmission of HIV from infants to women who breastfeed them. {{!}} Aids Perspective|lingua=EN|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Edward M.|cognome=Connor|data=3 novembre 1994-11-03|titolo=Reduction of Maternal-Infant Transmission of Human Immunodeficiency Virus Type 1 with Zidovudine Treatment|rivista=New England Journal of Medicine|volume=331|numero=18|pp=1173–1180|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1056/NEJM199411033311801|url=https://doi.org/10.1056/NEJM199411033311801|nome2=Rhoda S.|cognome2=Sperling|nome3=Richard|cognome3=Gelber}}</ref>
Nel periodo 1994-1999, l'AZT è stata la principale forma di prevenzione della trasmissione dell'HIV da madre a figlio. La profilassi dell'AZT ha impedito più di 1000 morti per genitori e bambini a causa dell'AIDS negli Stati Uniti. Negli Stati Uniti degli anni '90 lo standard di cura accettato per le madri sieropositive era noto come regime 076 e comportava cinque dosi giornaliere di AZT dal secondo trimestre in poi, nonché AZT somministrato per via endovenosa durante il travaglio. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Rochelle P.|cognome=Walensky|data=1º luglio 2006-07-01|titolo=The Survival Benefits of AIDS Treatment in the United States|rivista=The Journal of Infectious Diseases|volume=194|numero=1|pp=11–19|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1086/505147|url=https://academic.oup.com/jid/article/194/1/11/794287|nome2=A. David|cognome2=Paltiel|nome3=Elena|cognome3=Losina}}</ref>Poiché questo trattamento è lungo e costoso, è ritenuto irrealizzabile nel Sud del mondo, dove la trasmissione da madre a figlio è un problema significativo. Alla fine degli anni '90 sono stati avviati numerosi studi che hanno cercato di testare l'efficacia di un regime più breve e più semplice da utilizzare nei paesi "poveri di risorse" <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Johanna|cognome=Crane|data=2010-08-17 agosto 2010|titolo=Adverse events and placebo effects: African scientists, HIV, and ethics in the ‘global health sciences’|rivista=Social Studies of Science|volume=40|numero=6|pp=843–870|lingua=en-US|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1177/0306312710371145|url=https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0306312710371145}}</ref>.
== Farmacodinamica ==
Gli effetti collaterali più comuni includono nausea, vomito, reflusso acido (bruciore di stomaco), [[cefalea]], riduzione del grasso addominale, disturbi del sonno e perdita di appetito.
Gli effetti collaterali meno comuni includono un leggero scolorimento delle unghie e delle unghie dei piedi, aumento dell'umore, formicolio occasionale o intorpidimento transitorio delle mani o dei piedi e lieve scolorimento della pelle. Le reazioni allergiche sono rare.<ref>{{Cita web|url=https://www.medicinenet.com/zidovudine_azt-oral/article.htm|titolo=ZIDOVUDINE (AZT) - ORAL (Retrovir) side effects, medical uses, and drug interactions.|sito=MedicineNet|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref>
All'inizio la terapia a dosi più elevate a lungo termine con AZT era inizialmente associata ad effetti collaterali che a volte limitavano la terapia, tra cui anemia, neutropenia, epatotossicità, cardiomiopatia e miopatia. Tutte queste condizioni sono state generalmente trovate reversibili con la riduzione dei dosaggi di AZT. Questi effetti sono attribuibili a diverse possibili cause, tra cui l'esaurimento transitorio del DNA mitocondriale, la sensibilità della γ-DNA polimerasi in alcuni campioni mitocondriali<ref>{{Cita pubblicazione|nome=R.|cognome=Sun|data=2010-06-10 giugno 2010|titolo=Identification and Characterization of Mitochondrial Factors Modulating Thymidine Kinase 2 Activity|rivista=Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids|volume=29|numero=4-6|pp=382–385|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1080/15257771003741018|url=https://doi.org/10.1080/15257771003741018|nome2=S.|cognome2=Eriksson|nome3=L.|cognome3=Wang}}</ref>, l'esaurimento della timidina trifosfato, lo stress ossidativo, la riduzione della L-carnitina intracellulare o l'apoptosi delle cellule muscolari.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Erin R.|cognome=Scruggs|data=2008|titolo=Mechanisms of Zidovudine-Induced Mitochondrial Toxicity and Myopathy|rivista=Pharmacology|volume=82|numero=2|pp=83–88|lingua=englishen|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1159/000134943|url=https://www.karger.com/Article/FullText/134943|nome2=Amie J. Dirks|cognome2=Naylor}}</ref>
L' [[anemia]] a causa di AZT è stata trattata con successo con [[eritropoietina]] per stimolare la produzione di globuli rossi.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=James W.|cognome=Fisher|data=1º dicembre 1997-12-01|titolo=Erythropoietin: Physiologic and Pharmacologic Aspects|rivista=Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine|volume=216|numero=3|pp=358–369|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.3181/00379727-216-44183|url=https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.3181/00379727-216-44183}}</ref> L'associazione dell' AZT con farmaci che inibiscono la glucuronidazione epatica, come [[indometacina]], nordazepam, acido acetilsalicilico (aspirina) e [[trimetoprim]] diminuisce la clearance e aumenta la concentrazione del farmaco.<ref>{{Cita web|url=https://www.medicinenet.com/zidovudine_azt-oral/article.htm|titolo=ZIDOVUDINE (AZT) - ORAL (Retrovir) side effects, medical uses, and drug interactions.|sito=MedicineNet|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref> Attualmente, gli effetti collaterali sono molto meno comuni con l'uso di dosi più basse di AZT. <ref>{{Cita web|url=https://web.archive.org/web/20111226015716/http://www.aidsmap.com/Side-effects/page/1730907/|titolo=HIV & AIDS Information :: AZT (zidovudine, Retrovir) - Side-effects|sito=web.archive.org|data=26 dicembre 2011-12-26|accesso=12 novembre 2019-11-12}}</ref>
Secondo la [[Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro|IARC]], ci sono prove sufficienti che provano la cancerogenicità della zidovudina negli animali da esperimento: è probabilmente cancerogeno per l'uomo (farmaco di gruppo 2B).<ref>{{Cita web|url=http://www.inchem.org/documents/iarc/vol76/zidovudine.html|titolo=Zidovudine (AZT) (IARC Summary & Evaluation, Volume 76, 2000)|sito=www.inchem.org|accesso=2019-11-12 novembre 2019}}</ref>
Gli effetti collaterali dell'AZT si possono manifestare in modo molto variabile da paziente a paziente.
=== Resistenza virale ===
Anche alle dosi più elevate che possono essere tollerate nei pazienti, l'AZT non è abbastanza potente da prevenire tutta la replicazione dell'HIV e può solo rallentare la replicazione del virus e la progressione della malattia. Il trattamento prolungato dell'AZT può portare all'HIV che sviluppa resistenza all'AZT mediante mutazione della sua trascrittasi inversa. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Douglas D.|cognome=Richman|data=1990-05-21 maggio 1990|titolo=Susceptibility to nucleoside analogues of zidovudine-resistant isolates of human immunodeficiency virus|rivista=The American Journal of Medicine|volume=88|numero=5|pp=S8–S10|lingua=Englishen|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1016/0002-9343(90)90414-9|url=https://www.amjmed.com/article/0002-9343(90)90414-9/abstract}}</ref> Per rallentare lo sviluppo della resistenza, i medici generalmente raccomandano di somministrare AZT in combinazione con un altro inibitore della trascrittasi inversa e un antiretrovirale di un altro gruppo, come un inibitore della proteasi, un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o un inibitore dell'integrasi; questo tipo di terapia è nota come HAART (Terapia antiretrovirale altamente attiva).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Mark A.|cognome=Wainberg|data=1º maggio 2005-05-01|titolo=Changing Patterns in the Selection of Viral Mutations among Patients Receiving Nucleoside and Nucleotide Drug Combinations Directed against Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase|rivista=Antimicrobial Agents and Chemotherapy|volume=49|numero=5|pp=1671–1678|lingua=en|accesso=2019-11-12 novembre 2019|doi=10.1128/AAC.49.5.1671-1678.2005|url=https://aac.asm.org/content/49/5/1671|nome2=Bluma G.|cognome2=Brenner|nome3=Dan|cognome3=Turner}}</ref>
== Note ==
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