Oppioide: differenze tra le versioni
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== Cenni storici ==
Probabilmente gli effetti psicologici degli oppioidi erano già noti agli antichi [[Sumeri]], tuttavia il primo riferimento certo al papavero da oppio risale a [[Teofrasto]],nel III secolo a.C.<ref name="pmid17152761">{{Cita pubblicazione | cognome = Norn | nome = S. | coautori = PR. Kruse; E. Kruse | titolo = [History of opium poppy and morphine]. | rivista = Dan Medicinhist Arbog | volume = 33
[[Avicenna]] nel suo testo ''Il canone della medicina'' ne vantava le qualità analgesiche,<ref name="pmid10794127">{{Cita pubblicazione | cognome = Aziz | nome = E. | coautori = B. Nathan; J. McKeever; . Avicenna | titolo = Anesthetic and analgesic practices in Avicenna's Canon of Medicine. | rivista = Am J Chin Med | volume = 28 | numero = 1 | pagine = 147-51
In tempi più recenti, verso il XVIII secolo in Oriente si diffuse l'abitudine, socialmente accettata, di fumare oppio: nello stesso periodo gli europei dimostrarono di gradire maggiormente l'[[alcool]].<br>
L'oppio contiene numerosi alcaloidi diversi (più di 20). Il primo ad essere scoperto nel 1803 fu la [[morfina]]: lo scopritore, Sertüner, le attribuì questo nome in onore di [[Morfeo]], dio greco dei sogni.<ref name="pmid13198184">{{Cita pubblicazione | cognome = Coenen | nome = H. |
I medici a partire dalla metà dell'Ottocento, iniziarono ad utilizzare gli alcaloidi piuttosto che i vari preparati a base d'oppio.
Negli [[Stati Uniti d'America|Stati Uniti]] furono i lavoratori cinesi a favorire il diffondersi dell'uso dell'oppio. Ben presto la facile possibilità di reperire morfina, l'invenzione della siringa( da parte dell'ortopedico francese Charles Gabriel Pravaz nel 1852),<ref name="pmid13194995">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome
L'uso non clinico degli oppioidi venne criminalizzato negli Stati Uniti con l'emanazione del Harrison Narcotics Tax Act, nel 1914. Molti altri paesi in tutto il mondo approvarono leggi simili.
Da allora, quasi ovunque l'utilizzo degli oppioidi non a scopo medico, è stato disapprovato e represso dalle autorità.
All'incirca nello stesso periodo (1915) Pohl studiando la N-allilnorcodeina si rese conto che questa molecola era in grado di reprimere la depressione respiratoria indotta dalla morfina e dall'eroina.
Fu comunque necessario attendere il 1951 e gli studi di Eckenhoff perché [[nalorfina]] entrasse ufficialmente nell'armamentario medico come antidoto per l'avvelenamento acuto da morfina.<ref name="pmid13207115">{{Cita pubblicazione | cognome = Eckenhoff | nome = JE. |
== Farmacologia ==
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* δ (delta): azione prevalente nel cervello, effetti antidepressivi ed anticonvulsivanti, dipendenza fisica,selettività per le encefaline.
La ricerca sta cominciando a mostrare che la morfina e gli oppioidi possono effettivamente avere effetti periferici. Recenti studi hanno scoperto recettori oppioidi sui neuroni sensoriali periferici.<ref name="pmid12894165">{{Cita pubblicazione | cognome = Stein | nome = C. | coautori = M. Schäfer; H. Machelska | titolo = Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. | rivista = Nat Med | volume = 9 | numero = 8 | pagine = 1003-8 | mese = Ago | anno = 2003 | doi = 10.1038/nm908 |
Il dolore infiammatorio è anche attenuato dai peptidi oppioidi endogeni per l'attivazione dei recettori degli oppioidi periferici.<ref name="pmid19879349">{{Cita pubblicazione | cognome = Busch-Dienstfertig | nome = M. | coautori = C. Stein | titolo = Opioid receptors and opioid peptide-producing leukocytes in inflammatory pain--basic and therapeutic aspects. | rivista = Brain Behav Immun | volume = 24 | numero = 5 | pagine = 683-94 | mese = Lug | anno = 2010 | doi = 10.1016/j.bbi.2009.10.013 |
Unica per ogni oppioide è la distinta affinità di legame alle diverse classi di recettori oppioidi: i recettori per gli oppioidi μ, κ e δ sono attivati in modo diverso a seconda delle specifiche affinità di legame per il recettore.
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Oltre a quanto già detto, si deve anche considerare che alcune molecole, con l'aumento del dosaggio, vedono incrementare proporzionalmente i loro effetti (è il caso della molecola agonista morfina). Altre molecole invece, ed in particolare alcuni composti agonisti parziali oppure agonisti-antagonisti, si caratterizzano per una sorta di ''effetto plateau'', tale per cui oltre un certo dosaggio i loro effetti non aumentano proporzionalmente con l'incremento della dose.
Le sostanze oppioidi anche se dotate di proprietà farmacodinamiche simili, differiscono notevolmente tra loro per le differenti caratteristiche farmacocinetiche: il tempo di insorgenza, la durata d'azione, il ritardo che intercorre tra le concentrazioni nel sangue e l'insorgenza delle proprietà analgesiche, il tempo necessario perché le concentrazioni tra sangue, cervello e midollo spinale raggiungano un equilibrio, tutto ciò ed altre proprietà possono influenzare la scelta da parte del terapeuta.<ref name="pmid9314613">{{Cita pubblicazione | cognome = Upton | nome = RN. | coautori = TJ. Semple; PE. Macintyre | titolo = Pharmacokinetic optimisation of opioid treatment in acute pain therapy. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 33 | numero = 3 | pagine = 225-44 | mese = Set | anno = 1997 | doi = 10.2165/00003088-199733030-00005 |
== Usi medici ==
=== Dolore ===
Gli oppioidi sono stati a lungo utilizzati per trattare il dolore acuto (come ad esempio il dolore post-operatorio).<ref name="pmid23150006">{{Cita pubblicazione | cognome = Alexander | nome = GC. | coautori = SP. Kruszewski; DW. Webster | titolo = Rethinking opioid prescribing to protect patient safety and public health. | rivista = JAMA | volume = 308 | numero = 18 | pagine = 1865-6 | mese
Risultano estremamente preziosi nei trattamenti propri delle cure palliative, in particolare per alleviare il dolore grave, cronico, invalidante che si sviluppa in condizioni terminali di vita, come nei soggetti affetti da [[Cancro (malattia)|cancro]] all'ultimo stadio, così come in determinate condizioni degenerative, quale ad esempio l'[[artrite reumatoide]].<ref name="pmid8861543">{{Cita pubblicazione | cognome = Cherny | nome = NI.
Anche se di estrema utilità gli oppioidi dovrebbero essere usati con cautela nel dolore non-oncologico cronico.<br>
Non è sempre necessario ricorrere ad alti dosaggi per controllare il dolore presente in un tumore in fase avanzata o allo stadio terminale. Sfortunatamente quasi invariabilmente si può verificare il fenomeno della tolleranza, ovvero di una reazione fisica che rende l'organismo meno sensibile alla stessa dose di analgesico ed altri effetti degli oppiodi.<br>
Le condizioni del paziente oncologico possono stabilizzarsi per molti mesi alla volta, oppure variare anche rapidamente: a seconda della gravità del dolore, che varia, può rendersi necessario variare il dosaggio degli oppioidi.
Nonostante il fatto che gli oppioidi presentino il fenomeno della tolleranza, essi restano certamente un presidio ed una strategia di cura molto efficace nei pazienti affetti da dolore cronico da cancro.<ref name="pmid15761703">{{Cita pubblicazione | cognome = Hanks | nome = GW. | coautori = C. Reid | titolo = Contribution to variability in response to opioids. | rivista = Support Care Cancer | volume = 13 | numero = 3 | pagine = 145-52 | mese
In alcuni paesi in anni recenti si è diffuso l'impiego degli oppioidi nel trattamento di diversi tipi di condizioni di dolore cronico non neoplastico. Questa pratica, in molti casi scientificamente corretta, espone a crescenti problemi di dipendenza ed abuso.<ref name="pmid21083382">{{Cita pubblicazione | cognome = Okie | nome = S.
Un utilizzo particolare consiste nell'associazione di un oppioide e di un neurolettico (ad esempio droperidolo), che può produrre uno stato di sedazione moderata ed analgesia: questa associazione prende il nome di [[neuroleptoanalgesia]].
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== Classificazione ==
Una possibile classificazione degli oppioidi comprende:
* Oppiacei naturali: sono gli alcaloidi contenuti nella resina del papavero da oppio, principalmente la morfina, la codeina e la [[tebaina]]. Anche altre piante contengono oppiacei naturali: tra queste va ricordata la [[Mitragyna speciosa]] (nota anche come ''Kratom''), le cui foglie contengono un oppioide che agisce in particolare sui recettori μ (Mu, OP3)e δ (Delta, OP1). La pianta Salvia divinorum (nota anche con il nome di ''Maria Pastora''), una pianta diffusa in Messico, presenta naturalmente un alcaloide oppioide, noto come Salvinorina A, un agonista del recettore κ (Kappa, OP2). Altre specie di papavero, diverse da [[papaver somniferum]], producono abbondanti quantità di tebaina, un'importante molecola da cui l'industria farmaceutica parte per la fabbricazione molti oppiacei semisintetici e sintetici. Di tutte le oltre 120 specie di papavero, solo poche producono morfina.<ref name="pmid17425099">{{Cita pubblicazione | cognome = Salehi | nome = P. | coautori = A. Sonboli; AF. Zavareh; F. Sefidkon; M. Dayeni; B. Cheraghi | titolo = Narcotic alkaloids of four papaver species from Iran. | rivista = Z Naturforsch C | volume = 62 | numero = 1-2 | pagine = 16-8 |
* Esteri della morfina: sono composti modicamente alterati dal punto di vista chimico rispetto alla molecola progenitrice, la morfina. La maggior parte di queste sostanze sono [[profarmaci]] della morfina: diacetilmorfina (morfina diacetato, eroina); nicomorfina (morfina dinicotinata);<ref name="pmid452619">{{Cita pubblicazione | cognome = Vadon | nome = P. | coautori = P. Rehak | titolo = [Comparison of the analgesic effect of nicomorphine in two different solutions (author's transl)]. | rivista = Wien Med Wochenschr | volume = 129 | numero = 8 | pagine = 217-20 | mese
* Oppioidi semisintetici: derivano a partire dagli oppiacei naturali o dagli esteri della morfina, tra di essi abbiamo idromorfone, idrocodone, ossicodone, ossimorfone, etilmorfina e buprenorfina.
* Oppioidi sintetici: sono sostanze completamente sintetiche e comprendono il fentanil, la petidina, il levorfanolo, il metadone, il tramadolo ed il destropropossifene.
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Tramadolo e tapentadolo sono delle molecole particolari.
Tramadolo è a tutti gli effetti un oppioide e può essere considerato un derivato della codeina. La molecola si comporta come un debole agonista del recettore oppiaceo µ, ma proprio come un classico antidepressivo triciclico, blocca la ricaptazione di serotonina e noradrenalina.<ref name="pmid12417248">{{Cita pubblicazione | cognome = Rojas-Corrales | nome = MO. | coautori = E. Berrocoso; J. Gibert-Rahola; JA. Micó | titolo = Antidepressant-like effects of tramadol and other central analgesics with activity on monoamines reuptake, in helpless rats. | rivista = Life Sci | volume = 72 | numero = 2 | pagine = 143-52 | mese
Tapentadolo, agonista debole dei medesimi recettori µ, si comporta in modo assolutamente simile.<ref name="pmid21476608">{{Cita pubblicazione | cognome = Hartrick | nome = CT. | coautori = RJ. Rozek | titolo = Tapentadol in pain management: a μ-opioid receptor agonist and noradrenaline reuptake inhibitor. | rivista = CNS Drugs | volume = 25 | numero = 5 | pagine = 359-70 | mese = Mag | anno = 2011 | doi = 10.2165/11589080-000000000-00000 |
=== Alcaloidi naturali ===
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* Codeina: 1-25% dell’oppio ha azione analgesica e tossicomanigena (potenziale medio).
* Tebaina: 0,2-2% dell’oppio non ha analgesica né tossicomanigena.
* Papaverina: 0,5-2,5% dell’oppio.<ref>{{cita pubblicazione | autore = Merck Georg | titolo = Vorläufige Notiz über eine neue organische Base im Opium (Avviso preliminare di una nuova base organica nell'oppio) | url = http://books.google.com/books?id=nDY9AAAAcAAJ&pg=PA125#v=onepage&q&f=false| rivista = Annalen der Chemie und Pharmacie
=== Esteri della morfina ===
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=== Oppioidi endogeni ===
Gli oppioidi endogeni sono dei neuropeptidi prodotti per idrolisi enzimatica da precursori inattivi o per ''splicing'' alternativo di alcuni geni. È oggi chiaro che esistono alcune famiglie separate di peptidi naturali o endogeni che si legano ai recettori per gli oppioidi.<ref name="pmid1673056">{{Cita pubblicazione | cognome = Pleuvry | nome = BJ.
* Endorfine
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Per quanto attiene all'utilizzo dei farmaci analgesici nel dolore neoplastico ([[terapia del dolore]]), l'OMS consiglia di preferire, ogni qualvolta sia possibile, la via di somministrazione orale e l'impiego di pochi farmaci. Solo in una minoranza di casi, non responsiva alla morfina per bocca, può rivelarsi utile cambiare principio attivo oppure prendere in considerazione una via di somministrazione alternativa.
Le alternative alla via orale sono:
* Via rettale: alternativa molto semplice, facilmente praticabile, gravata dalla imprevidibilità dell'assorbimento, che varia da individuo ad individuo. In commercio esistono preparati in forma farmacologica di supposte oppure di microclismi. La morfina è disponibile in entrambe le forme, ossicodone ed idrocodone solo come microclismi.<ref name="pmid2189930">{{Cita pubblicazione | cognome = Cole | nome = L. | coautori = CD. Hanning | titolo = Review of the rectal use of opioids. | rivista = J Pain Symptom Manage | volume = 5 | numero = 2 | pagine = 118-26 | mese
* Via sublinguale e buccale: anche questa una alternativa valida e di facile attuazione per quanti non tollerano compresse o capsule per os. Il farmaco viene posto sotto la lingua (via sublinguale), oppure tra gengive e guance o labbra. L'assorbimento nel circolo sistemico è demandato alla rete linfatica ed ematica, estremamente sviluppata, presente in queste regioni mucose. In letteratura medica alcuni studi di farmacocinetica su pazienti oncologici e volontari sani non hanno evidenziato marcate differenze di biodisponibilità della morfina tra la via orale e la sublinguale/buccale.<ref name="pmid8406404">{{Cita pubblicazione | cognome = Davis | nome = T. | coautori = AW. Miser; CL. Loprinzi; JS. Kaur; NL. Burnham; AM. Dose; MM. Ames | titolo = Comparative morphine pharmacokinetics following sublingual, intramuscular, and oral administration in patients with cancer. | rivista = Hosp J | volume = 9 | numero = 1 | pagine = 85-90
* Via transdermica: è una modalità di assunzione semplice e sicura, e per questo motivo considerata una alternativa valida e conveniente per tutti i soggetti che richiedono una via di somministrazione diversa rispetto a quella orale. Non tutte le molecole oppioidi si adattano a questa via: morfina non può essere utilizzata per via transdermica mentre fentanyl, da un punto di vista fisico-chimico, presenta ottime caratteristiche per l'utilizzo di questa modalità terapeutica. Fentanyl per via transdermica è decisamente utile in quei soggetti con dolore cronico stabilizzato, che non tollerano la morfina o la somminstrazione orale di altre molecole. Studi che confrontavano morfina per os versus fentanyl cerotto transdermico hanno messo in evidenza come l'efficacia analgesica sia sovrapponibile e come i pazienti tendano spesso a preferire la terapia con il cerotto.<ref name="pmid9185430">{{Cita pubblicazione | cognome = Ahmedzai | nome = S. | coautori = D. Brooks | titolo = Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. | rivista = J Pain Symptom Manage | volume = 13 | numero = 5 | pagine = 254-61 | mese = Mag | anno = 1997 |
* Via endovenosa: l'infusione endovenosa continua di un oppioide garantisce concentrazioni plasmatiche costanti e riduce sia i possibili effetti collaterali dovuti a picchi di concentrazione (ad esempio sonnolenza e nausea) che quelli legati a concentrazioni di "valle" (troppo basse) consistenti sostanzialmente in una riacutizzazione della sintomatologia dolorosa e dell'angoscia. Sfortunatamente per la necessità di mantenere un accesso venoso continuo un ambiente extraospedaliero, o comunque non di tipo protetto, si presta poco ad un simile trattamento.
* Via sottocutanea: l'infusione continua per questa via comporta una biodisponibilità degli oppioidi del tutto sovrapponibile alla via endovenosa e permette di non affrontare i problemi di sovradosaggio o sottodosaggio già segnalati. In commercio sono disponibili pompe di vario genere.
== Effetti collaterali e indesiderati ==
Alle dosi abitualmente utilizzate le reazioni avverse più comuni nei soggetti che assumono oppioidi a scopo analgesico consistono in [[nausea]] e [[vomito]], [[sonnolenza]] e [[confusione mentale]], [[prurito]], [[miosi]] e [[costipazione]].<ref name="pmid2881564">{{Cita pubblicazione | cognome = Duthie | nome = DJ. |
In alcuni pazienti si può riscontrare una [[minzione]] difficoltosa, oppure spasmi ureterali. È stato segnalato anche un effetto antidiuretico e ritenzione urinaria.
Gli spasmi possono coinvolgere anche le vie biliari e quest'ultima evenienza può comportare disturbi della funzionalità epatica con incremento degli enzimi epatici, particolarmente [[Aspartato transaminasi|AST]] ed [[Alanina transaminasi|ALT]].<br>
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La dermatite da contatto, il dolore e l'irritazione locale in sede di iniezione sono state riportate raramente. Ancora più raro il verificarsi di reazioni di tipo anafilattico, quasi sempre a seguito di somministrazione endovenosa.<br>
Dosi elevate di oppioidi possono indurre ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, insufficienza cardio-circolatoria (fino all'[[edema polmonare acuto]]) ed il coma. Nei soggetti in età pediatrica possono verificarsi anche convulsioni. È stata anche segnalata la possibilità di sviluppo di rabdomiolisi (verosimilmente secondaria alle clonie ed alla liberazione di [[mioglobina]] dai muscoli che debbono lavorare in condizioni di sofferenza e di ipossia) e successiva progressione verso l'insufficienza renale.
L'insufficienza respiratoria è probabilmente l'effetto avverso più temuto dagli anestesisti potendo condurre, nei casi più gravi, alla morte il paziente.<ref name="pmid9747665">{{Cita pubblicazione | cognome = Bowdle | nome = TA.
Un sovradosaggio di oppioidi deve essere sospettato in caso si verifichi l'associazione di insufficienza respiratoria, coma e pupille ''a spillo''.
Tuttavia è necessario ricordare che le dosi tossiche di uno specifico oppioide variano notevolmente da individuo a individuo: in caso di sviluppo di tolleranza un soggetto può tollerare dosaggi che condurrebbero a morte un altro individuo.
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[[Iperalgesia]] indotta da oppioidi è una reazione di tipo paradossi che è osservabili in una minoranza di pazienti in trattamento. Alcuni individui che utilizzano oppiacei per alleviare un dolore moderato o severo potrebbero paradossalmente avvertire molto più dolore dopo il ricorso all'analgesico oppioide.
Questo fenomeno, anche se raro, è documentabile in alcuni pazienti [[cure palliative]] e tende a verificarsi più spesso quando il dosaggio dell'oppioide viene aumentato troppo rapidamente.<ref name="pmid14649563">{{Cita pubblicazione | cognome = Wilson | nome = GR. | coautori = GM. Reisfield | titolo = Morphine hyperalgesia: a case report. | rivista = Am J Hosp Palliat Care | volume = 20 | numero = 6 | pagine = 459-61 |
È stato osservato che la soluzione a questa reazione paradossa consiste semplicemente nell'effettuare una rotazione tra diversi analgesici oppioidi fino a determinare una riduzione oppure la scomparsa del fenomeno dell'iperalgesia.<ref name="pmid15364634">{{Cita pubblicazione | cognome = Fine | nome = PG.
La mortalità correlata all'utilizzo di oppioidi varia da sostanza a sostanza. Ossicodone e codeina sembra che possono predisporre ad una mortalità doppia rispetto ad idrocodone.<ref name="pmid21149754">{{Cita pubblicazione | cognome = Solomon | nome = DH. | coautori = JA. Rassen; RJ. Glynn; K. Garneau; R. Levin; J. Lee; S. Schneeweiss | titolo = The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. | rivista = Arch Intern Med | volume = 170 | numero = 22 | pagine = 1979-86 | mese = Dic | anno = 2010 | doi = 10.1001/archinternmed.2010.450 |
Anche ossicodone è metabolizzato dal CYP2D6, ma solo in una piccola parte, mentre l'isoenzima CYP3A4 gioca un ruolo maggiore. Il metabolismo di ossicodone, clinicamente, è quindi raramente influenzato da varianti di polimorfismi a singolo nucleotide.<ref name="pmid20590588">{{Cita pubblicazione | cognome = Samer | nome = CF. | coautori = Y. Daali; M. Wagner; G. Hopfgartner; CB. Eap; MC. Rebsamen; MF. Rossier; D. Hochstrasser; P. Dayer; JA. Desmeules | titolo = Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety. | rivista = Br J Pharmacol | volume = 160 | numero = 4 | pagine = 919-30 | mese = giu | anno = 2010 | doi = 10.1111/j.1476-5381.2010.00709.x |
Come è noto i pazienti tossicodipendenti da oppiacei presentano [[Immunodepressione|immunocompromissione]]. Tuttavia anche l'utilizzo di oppioidi a scopo terapeutico, in acuto e cronico, può compromettere il funzionamento del sistema immunitario. Gli oppioidi oltre a ridurre la produzione di anticorpi, l'attività delle cellule natural killer, l'espressione di citochine e l'attività fagocitaria<ref name="pmid15356431">{{Cita pubblicazione | cognome = Vallejo | nome = R. | coautori = O. de Leon-Casasola; R. Benyamin | titolo = Opioid therapy and immunosuppression: a review. | rivista = Am J Ther | volume = 11 | numero = 5 | pagine = 354-65 | mese = Set-Ott | anno = 2004 |
L'uso di oppioidi influenza ed altera sia l'[[immunità innata]] che l'[[immunità adattativa]].<ref name="pmid8947928"/><ref name="pmid11245967">{{Cita pubblicazione | cognome = McCarthy | nome = L. | coautori = M. Wetzel; JK. Sliker; TK. Eisenstein; TJ. Rogers | titolo = Opioids, opioid receptors, and the immune response. | rivista = Drug Alcohol Depend | volume = 62 | numero = 2 | pagine = 111-23 | mese
==Astinenza da oppioidi==
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