Lipoproteina: differenze tra le versioni

I chilomicroni, sintetizzati nell'intestino durante il periodo post-prandiale, trasportano i grassi alimentari provenienti dall'assorbimento intestinale, mentre le VLDL, sintetizzate nel fegato, veicolano i grassi endogeni elaborati dal fegato durante il periodo di digiuno. I chilomicroni e le VLDL subiscono l'azione idrolitica della lipoproteinlipasi, la quale scinde i trigliceridi del core in acidi grassi e glicerolo, al fine di fornire substrati ai tessuti, soprattutto alle cellule muscolari (con funzioni energetiche) e al [[tessuto adiposo]] (dove verranno accumulati come riserva); dall'azione della lipoproteinlipasi sulle lipoproteine si formano le particelle rimanenti dei chilomicroni, le IDL e le LDL. Le HDL sono responsabili del "trasporto inverso" del colesterolo dai tessuti periferici al fegato, da dove può essere eliminato nella bile. Tutte le lipoproteine contenenti apoB, ad eccezione dei chilomicroni e delle VLDL più voluminose, sono in grado di causare [[aterosclerosi]]; al contrario quelle contenenti apoAI rivestono un ruolo protettivo.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H.N. Ginsberg|anno=2009|titolo=The ever-expanding role of degradation in the regulation of apolipoprotein B metabolism|rivista=J. Lipid Res.|volume=50|numero=|pp=S162-S166|url=http://www.jlr.org/content/50/Supplement/S162.full}}</ref> Le HDL possiedono anche attività anti-ossidante, anti-infiammatoria e anti-trombotica.

Il metabolismo delle lipoproteine plasmatiche è un processo complesso. Queste lipoproteine vengono metabolizzate ad opera di una serie di enzimi: enzimi idrolitici, la lipoproteinlipasi endoteliale (LPL), la lipasi endoteliale (EL) e la lipoproteinlipasilipasi epatica (HL), situati rispettivamente sulla superficie delle cellule endoteliali e su quella delle cellule endoteliali dei [[sinusoidi]] del fegato, ile quali rimuovono i trigliceridi e fosfolipidi contenuti nelle lipoproteine plasmatiche, consentendone l'utilizzo da parte dei tessuti (vedi [[Endotelio]] - Metabolismo delle lipoproteine); enzimi di trasferimento di acidi grassi (lecitin-colesterol-aciltransferasi o LCAT), di fosfolipidi (proteina di trasferimento dei fosfolipidi o PLTP) e di colesterolo e trigliceridi (proteina di trasferimento degli esteri di colesterolo o CEPT). Le trasformazioni metaboliche sono rese ancora più complesse dal continuo scambio di componenti (sia lipidici che proteici) che avviene spontaneamente in circolo tra le varie lipoproteine, cosicché ciascuna classe di lipoproteine plasmatiche risulta in realtà un insieme dinamico di aggregati lipoproteici in continua trasformazione. In particolare, a causa della riduzione di volume del ''core'' per effetto dell'idrolisi dei trigliceridi, l'involucro delle particelle ricche di trigliceridi (chilomicroni e VLDL) diviene sovrabbondante, per cui apoproteine e fosfolipidi lasciano queste particelle e si trasferiscono nelle HDL. Le uniche apoproteine non scambiabili sono le apoB48 e le apoB100, che non abbandonano mai le particelle con le quali sono state secrete.

L'assemblaggio dei chilomicroni "nascenti" si svolge in due fasi<ref name=":2" /> che richiedono entrambe l'intervento della proteina MTP (''Microsomal triglyceride Transfer Protein'')<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Hussain|anno=2012|titolo=Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein|rivista=Nutr. Met.|volume=9|numero=|p=19|url=http://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-7075-9-14}}</ref> che trasferisce i trigliceridi neoformati, i fosfolipidi e il colesterolo alla apoB48 (lipidazione delle apoB), che costituisce pertanto l'impalcatura sulla quale i chilomicroni vengono assemblati.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Jahangir Iqbal|anno=2015|titolo=Microsomal Triglyceride Transfer Protein Transfers and Determines Plasma Concentrations of Ceramide and Sphingomyelin but Not Glycosylceramide|rivista=J. Biol. Chemistry|volume=290|numero=|pp=25863-25875|url=http://www.jbc.org/content/290/43/25863.full}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Li-Jun Zhang|anno=2014|titolo=Cideb facilitates the lipidation of chylomicrons in the small intestine|rivista=J. Lipid Res.|volume=55|numero=|pp=1279-1287|url=http://www.jlr.org/content/55/7/1279.full}}</ref> Nella prima fase il complesso apoB48-trigliceridi si stacca dalla membrana per formare piccole particelle libere (chilomicroni primordiali o pre-chilomicroni) nel lume del reticolo endoplasmatico liscio; nella seconda fase, che si svolge in gran parte nell'[[apparato di Golgi]], le particelle acquistano gradualmente un core lipidico di trigliceridi ("chilomicroni nascenti"), acquisendoli, sempre tramite la MTP, soprattutto dalle gocce lipidiche libere nel lume del reticolo endoplasmatico.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.M. Mansbach II|anno=2007|titolo=Development and Physiological Regulation of Intestinal Lipid Absorption. II. Dietary lipid absorption, complex lipid synthesis, and the intracellular packaging and secretion of chylomicrons|rivista=Am. J. Physiol.|volume=293|numero=|pp=G645-G650|url=http://ajpgi.physiology.org/content/293/4/G645.long}}</ref><ref name=":0" /> Nel caso in cui sia deficitario il trasferimento dei lipidi all'apoB48 operato della MTP, l'apolipoproteina va incontro a degradazione. La maturazione dei chilomicroni, con la formazione di un voluminoso ''core'' lipidico e l'incorporazione nel mantello di apoAIapoAIV edetrmeniano apoAIV,la formazione dei pre-chilomicroni;<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Giammanco|anno=2015|titolo=The pathophysiology of intestinal lipoprotein production|rivista=Fron.t Physiol.|volume=6|numero=|pp=61|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4367171/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Giammanco|anno=2015|titolo=FISIOPATOLOGIA DELLA SINTESI DELLE LIPOPROTEINE INTESTINALI|rivista=Giorn. it. ateroscl.|volume=6|numero=|pp=6-22|url=http://www.sisa.it/upload/GIA_2015_n2_2.pdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=F. Wang|anno=2015|titolo=Apolipoprotein A-IV: a protein intimately involved in metabolism|rivista=J. Lipid Res.|volume=56|numero=|pp=1403-1418|url=http://www.jlr.org/content/56/8/1403.full}}</ref> la maturazione delle particelle avviene con l'acquisizione di apoAI nell'apparato di Golgi,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=S. Siddiqi|anno=2012|titolo=Phosphorylation of Sar1b Protein Releases Liver Fatty Acid-binding Protein from Multiprotein Complex in Intestinal Cytosol Enabling It to Bind to Endoplasmic Reticulum (ER) and Bud the Pre-chylomicron Transport Vesicle|rivista=J. Biol. Chem.|volume=287|numero=|pp=10178–10188|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3323000/}}</ref> dal quale i chilomicroni vengono secreti, attraverso la membrana plasmatica baso-laterale, nello spazio intercellulare.<ref name=":0" /> <ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.L. Hamilton|anno=1998|titolo=Chylomicron-sized lipid particles are formed in the setting of apolipoprotein B deficiency|rivista=J. Lipid Res.|volume=39|numero=|pp=1543-1557|url=http://www.jlr.org/content/39/8/1543.full}}</ref> Sebbene l'apoAI sia secreta dall'epitelio intestinale anche con i chilomicroni, oltre l'80% dell'apoAI presente nella linfa del dotto toracico si trova nelle HDL (vedi sotto: Metabolismo delle HDL).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=D.W. Anderson|anno=1981|titolo=Transport of apolipoproteins A-I and A-II by human thoracic duct lymph|rivista=J. Clin. Inv.|volume=67|numero=|pp=857-866|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC370637/pdf/jcinvest00467-0269.pdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.J. Schaefer|anno=1982|titolo=Transfer of human lymph chylomicron constituents to other lipoprotein density fractions during in vitro lipolysis|rivista=J. Lipid Res..|volume=23|numero=|pp=1259-1273|url=http://www.jlr.org/content/23/9/1259.long}}</ref> La produzione giornaliera intestinale di trigliceridi si aggira normalmente sui 50-100 g/die, anche se presenta notevoli variazioni in base alla dieta; la produzione giornaliera delle apoB48 è di circa 1,3 mg per kg di peso corporeo.<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|autore=E.J. Schaefer|anno=2002|titolo=Lipoproteins, nutrition, and heart disease|rivista=Am. J. Clin. Nutr.|volume=75|numero=|pp=191-212|url=http://ajcn.nutrition.org/content/75/2/191.full}}</ref>

Una volta secreti, i chilomicroni attraversano la [[membrana basale]] dell'epitelio e, date le dimensioni, piuttosto che entrare nei capillari diffondono nei vasi linfatici dei villi ([[vaso chilifero|vasi chiliferi]]),<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J.B. Dixon|anno=2010|titolo=Mechanisms of chylomicron uptake into lacteals|rivista=Ann. N. Y. Acad. Sci.|volume=1207|numero=Suppl. 1|pp=E52–E57|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132563/}}</ref> giungendo così nel [[dotto toracico]], dal quale sono immessi con la [[linfa]] nel circolo venoso sistemico. Subito dopo il pasto la concentrazione dei chilomicroni è tanto elevata da conferire alla linfa un aspetto lattescente. In circolo i chilomicroni ricevono dalle HDL le apoCII e le apoE.: Lele prime sono necessarie per l'attivazione della lipoproteinlipasi (LPL) localizzata sull'endotelio, mentre le seconde sono indispensabili per la rimozione epatica da parte del recettore per le particelle rimanenti, il recettore LRP (''LDL receptor-related protein''). I chilomicroni incorporano anche apoCIII con modalità da chiarire. L'apoCIII modula il metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL: inibisce la LPL e ostacola il legame delle apoB lipoproteine con i loro recettori, con il risultato di rallentare il catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi (vedi sotto: Metabolismo delle VLDL).

Nei [[capillari]] la lipoproteinlipasi endoteliale rimuove i trigliceridi del ''core'' idrolizzandoli in acidi grassi a catena lunga (>14C) e monogliceridi, i quali vengono assorbiti dai tessuti, soprattutto da quello muscolare e adiposo. Via via che il ''core'' si rimpiccolisce i componenti del mantello, con eccezione di apoB48, divengono sovrabbondanti e vengono trasferiti alle HDL. Le apo C, l'apoAI e circa il 25% delle apoAIV vengono incorporate nelle HDL, la parte restante delle apoAIV rimane libera nel plasma, dove agisce come fattore di sazietà.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=P, Tso|anno=2004|titolo=Gastrointestinal satiety signals IV. Apolipoprotein A-IV|rivista=Am. J. Physiol.|volume=286|numero=|pp=:G885-G890|url=http://ajpgi.physiology.org/content/286/6/G885.long}}</ref> Durante la lipolisi, i chilomicroni acquisiscono dalle HDL apoE ed esteri del colesterolo per effetto dell'azione della proteina CETP (''cholesterol ester transfer protein''). La CEPT è una proteina legata alle HDL che consente il trasferimento di esteri del colesterolo in cambio di trigliceridi tra le HDL e le apoB-lipoproteine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.J. Barter|anno=2003|titolo=Cholesteryl Ester Transfer Protein|rivista=Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=23|numero=|pp=160-167|url=http://atvb.ahajournals.org/content/23/2/160?ijkey=c3fc2879432f2c149388a7c05bc8f31b719346c8&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref> La lipolisi ad opera delle LPL si interrompe in seguito all'allontanamento delle apoCII dai chilomicroni. Al termine del processo lipolitico, i chilomicroni rimanenti (relativamente poveri di trigliceridi e arricchiti di colesterolo esterificato e di apoE) raggiungono il fegato, dove subiscono ulteriore idrolisi ad opera della lipasi epatica (HL) eche vengononon richiede la presenza di apoCII, per venire infine rimossi attraverso i recettori LRP che riconoscono le apoE, in quanto le apoB48 non contengono siti di legame per i recettori.<ref name=":1" />

In vivo Il metabolismo delle VLDL risulta complesso e dipendente dal rapporto proporzionale tra le varie classi di apolipoproteine scambiabili (ovvero le apolipoproteine diverse dalle apoB) presenti sulla particella: apoE, apoCIII e apoCII. L'apoCIII possiede un'attività antagonista rispetto a apoCII e apoE.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.M. Sacks|anno=2011|titolo=Complexities of plasma apolipoprotein C-III metabolism|rivista=J. Lipid Res.|volume=52|numero=|pp=1067-1070|url=http://www.jlr.org/content/52/6/1067.full}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.M. Sacks|anno=2015|titolo=The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia|rivista=Curr. Opin. Lipidol.|volume=26|numero=|pp=56-63|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4371603/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Luo|anno=2016|titolo=The emerging role of apolipoprotein C-III: beyond effects on triglyceride metabolism|rivista=Lipids Health Dis.|volume=15|numero=|p=184|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5075399/}}</ref> Le apoCII e soprattutto le apoE favoriscono la rimozione epatica delle apoB-lipoproteine, mentre le apoCIII la ostacolano, prolungandone così la permanenza in circolo e favorendone la conversione in LDL ricche di apo CIII. Le apoCIII sono, pertanto, associate con ipertrigliceridemia e con un più elevato rischio cardio-vascolare.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.O. Mendivil|anno=2011|titolo=Low-density lipoproteins containing apolipoprotein C-III and the risk of coronary heart disease.|rivista=Circ.|volume=124|numero=|pp=2065–2072|url=http://circ.ahajournals.org/content/124/19/2065?ijkey=705751f9052c5f76c06b716291e68113b0a1f69f&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.A. Khetarpal|anno=2015|titolo=Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk|rivista=Arteroscl. Throm. Vasc. Biol.|volume=35|numero=|pp=e3-e9|url=Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk}}</ref>