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Aciduria combinata malonica e metilmalonica

L'aciduria combinata malonica e metilmalonica (CMAMMA), detta anche acidemia combinata malonica e metilmalonica, è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata da livelli elevati di acido malonico e acido metilmalonico.[1] Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la CMAMMA possa essere una delle forme più comuni di acidemia metilmalonica e forse uno degli errori congeniti più comuni del metabolismo.[2] A causa di una diagnosi rara, il più delle volte non viene rilevato.[2][3]

Sintomi e segni modifica

I fenotipi clinici della CMAMMA sono molto eterogenei e vanno da sintomi asintomatici, lievi o gravi.[4][5] La fisiopatologia sottostante non è ancora stata compresa.[6] In letteratura sono riportati i seguenti sintomi:

Quando i primi sintomi compaiono nell'infanzia, è più probabile che si tratti di disturbi metabolici intermedi, mentre negli adulti si tratta solitamente di sintomi neurologici.[2][5]

Cause modifica

La CMAMMA può essere suddivisa per causalità in due disturbi ereditari distinti: uno è un deficit dell'enzima mitocondriale acil-CoA sintetasi membro della famiglia 3, codificato dal gene ACSF3 (OMIM#614265); l'altro disturbo è un deficit di malonil-CoA decarbossilasi codificato dal gene MLYCD (OMIM#248360).[1][9]

Diagnosi modifica

A causa di un'ampia gamma di sintomi clinici e del fatto che la CMAMMA sfugge in gran parte ai programmi di screening neonatale, si ritiene che sia una condizione poco riconosciuta.[1][7]

Programmi di screening neonatale modifica

Poiché la CMAMMA dovuta all'ACSF3 non comporta un accumulo di metilmalonil-CoA, malonil-CoA o propionil-CoA, né si osservano anomalie nel profilo dell'acilcarnitina, la CMAMMA non viene rilevata dai programmi di screening neonatale standard.[5][2][7]

Un caso particolare è rappresentato dalla provincia del Quebec che, oltre all'esame del sangue, effettua anche uno screening delle urine al 21º giorno dalla nascita con il Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. Questo rende la provincia del Quebec interessante per la ricerca sulla CMAMMA, in quanto rappresenta l'unica coorte di pazienti al mondo senza bias di selezione.[7]

Rapporto tra acido malonico e acido metilmalonico modifica

Calcolando il rapporto acido malonico/acido metilmalonico nel plasma, una CMAMMA può essere chiaramente distinta da una classica acidemia metilmalonica. Questo vale sia per i soggetti che rispondono alla vitamina B12 sia per quelli che non rispondono all'acidemia metilmalonica. L'uso di valori di acido malonico e di acido metilmalonico dalle urine non è adatto per calcolare questo rapporto.[1]

Nella CMAMMA dovuta all'ACSF3, il livello di acido metilamonico supera quello dell'acido malonico. Al contrario, il contrario è vero per la CMAMMA dovuta al deficit di malonil-CoA decarbossilasi.[8][7]

Test genetici modifica

La CMAMMA può essere diagnosticata attraverso l'analisi dei geni ACSF3 e MLYCD. Uno screening esteso dei portatori nel corso del trattamento di fertilità può anche identificare i portatori di mutazioni nel gene ACSF3.[10]

Note modifica

  1. ^ a b c d e (EN) Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham e Judith J. Jans, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, vol. 30, Springer Berlin Heidelberg, 2016, pp. 15–22, DOI:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m (EN) NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan e Jennifer J Johnston, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, in Nature Genetics, vol. 43, n. 9, 2011-09, pp. 883–886, DOI:10.1038/ng.908.
  3. ^ (EN) Lisa C. Sniderman, Marie Lambert e Robert Giguère, Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program, in The Journal of Pediatrics, vol. 134, n. 6, 1999-06, pp. 675–680, DOI:10.1016/S0022-3476(99)70280-5.
  4. ^ a b c (EN) Ping Wang, Jianbo Shu e Chunyu Gu, Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients, in Frontiers in Pediatrics, vol. 9, 25 novembre 2021, pp. 751895, DOI:10.3389/fped.2021.751895.
  5. ^ a b c d e f g h i (EN) A. Alfares, L. D. Nunez e K. Al-Thihli, Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype, in Journal of Medical Genetics, vol. 48, n. 9, 1º settembre 2011, pp. 602–605, DOI:10.1136/jmedgenet-2011-100230.
  6. ^ a b c (EN) Zeinab Wehbe, Sidney Behringer e Khaled Alatibi, The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism, in Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, vol. 1864, n. 11, 2019-11, pp. 1629–1643, DOI:10.1016/j.bbalip.2019.07.012.
  7. ^ a b c d e f g h (EN) Alina Levtova, Paula J. Waters e Daniela Buhas, Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort, in Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 42, n. 1, 2019-01, pp. 107–116, DOI:10.1002/jimd.12032.
  8. ^ a b c d e f g (EN) A. R. Gregg, A. W. Warman e D. R. Thorburn, Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies, in Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 21, n. 4, 1998-06, pp. 382–390, DOI:10.1023/A:1005302607897.
  9. ^ (EN) Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt e Stuart Smith, Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis, in Journal of Biological Chemistry, vol. 286, n. 39, 2011-09, pp. 33729–33736, DOI:10.1074/jbc.M111.291591.
  10. ^ (EN) Marie Cosette Gabriel, Stephanie M. Rice e Jennifer L. Sloan, Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria, in Molecular Genetics & Genomic Medicine, vol. 9, n. 4, 2021-04, pp. e1621, DOI:10.1002/mgg3.1621.

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