Angiogenesi

L'angiogenesi consiste nello sviluppo di nuovi vasi sanguigni a partire da altri già esistenti. È un processo di fondamentale importanza in molti processi fisiologici, quali la normale crescita del tessuto, lo sviluppo embrionale, la cicatrizzazione delle ferite, il ciclo mestruale, e patologici.

Indice

Caratteristiche dell'angiogenesi

Le costituenti dei vasi sanguigni sono:

1. cellule endoteliali (EC), a diretto contatto col sangue;
2. periciti subendoteliali;
3. cellule della muscolatura liscia;
4. fibroblasti;
5. membrana basale (BM);
6. matrice extracellulare (ECM).

Spesso, sia i periciti che le cellule della muscolatura liscia sono detti "cellule murali".

La formazione di un vaso passa attraverso diversi stadi ben definiti, caratterizzati da modificazioni dell'endotelio e della matrice extracellulare.

Possiamo considerare varie tappe nel processo angiogenico:

• Destabilizzazione dei vasi preesistenti in seguito ad un aumento della permeabilità vasale e ad una perdita delle connessioni tra le cellule endoteliali. In questa fase si assiste anche al distacco dei periciti, stimolato dall'angiopoietina-2.
• Migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali in una zona del tessuto dove si necessita la formazione di nuovi vasi. In questa fase occorre la liberazione di enzimi proteolitici che modificano la matrice extracellulare, facilitando la migrazione delle cellule endoteliali. Le cellule endoteliali migrano seguendo un gradiente di VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). L'attivazione delle cellule endoteliali le porta ad assumere un fenotipo che può essere "tip" o "stalk". Le cellule "tip" sono più mobili ed hanno più filopodi rispetto alle "stalk", che invece sono caratterizzate da una maggiore capacità proliferativa. Le cellule "tip" poi esprimono VEGFR-2 e VEGFR-3, due recettori per il VEGF con attività pro-angiogenetica, mentre quelle "stalk" esprimono VEGFR-1, un decoy receptor per il VEGF. Nelle cellule "tip", il legame del VEGF-A (il principale membro della famiglia VEGF) con il recettore VEGFR-2 causa un aumento nell'espressione di DLL-4, un ligando Notch. DLL-4 va a legarsi al recettore Notch-1 delle cellule "stalk", diminuendo in queste ultime l'espressione di VEGFR-2 e -3 ed aumentando invece quella di VEGFR-1. Il risultato di questo processo è che le cellule "tip" inibiscono l'assunzione di un fenotipo "tip" da parte delle cellule adiacenti, facendole invece diventare "stalk": questo fenomeno è noto come inibizione laterale.
• Differenziazione delle cellule endoteliali caratterizzata da un arresto della proliferazione cellulare e dalla formazione di capillari primitivi. In questa fase avviene l'apertura del lume del futuro capillare. Questo processo si basa sull'accumulo e la fusione di vescicole pinocitotiche nelle cellule endoteliali, che porta alla formazione di cavità all'interno delle cellule stesse, che vanno ad fondersi con quelle delle cellule vicine. A questo punto, le cellule endoteliali hanno definito una nuova polarità: il dominio apicale (luminale) è quello che si affaccia su questa cavità. Questo dominio della membrana plasmatica viene poi ricoperto esternamente da glicoproteine cariche negativamente: la spinta repulsiva che ne consegue porta all'apertura del lume del nuovo capillare.
• Richiamo di cellule subendoteliali di supporto quali i periciti e le cellule della muscolatura liscia. Le cellule murali sono reclutate grazie al PDGF-B (Platelet-derived Growth Factor B) secreto dall'endotelio, che va a legarsi al recettore PDGFR-β espresso sulla loro superficie;

Regolazione dell'angiogenesi

Nella genesi vascolare durante lo sviluppo embrionale diverse cellule endoteliali si formano dalle cellule staminali, al contrario nell'angiogenesi nuovi vasi sanguigni si formano da quelli preesistenti. Negli individui adulti gli stimoli fisiologici, durante la cicatrizzazione delle ferite e durante il ciclo mestruale, portano all'angiogenesi laddove la genesi vascolare non si verifica. L'angiogenesi si attiva rapidamente in risposta a: condizioni ipossiche o ischemiche, il rilassamento vascolare per es. mediato dall'ossido nitrico (NO) è un prerequisito per la partecipazione delle cellule endoteliali al processo di angiogenesi.

Patologia

L'angiogenesi patologica può essere suddivisa in attività a bassa attività angiogenica (ad esempio danneggiamento dei tessuti in seguito ad un'ischemia o l'insufficienza cardiaca) o ad alta attività angiogenica, come ad esempio avviene nel cancro (sia tumori solidi sia ematologici) o in infiammazioni croniche (artrite reumatoide, malattia di Crohn, retinopatia diabetica, psoriasi, endometriosi e l'arteriosclerosi).

Prevenzione

Le antocianidine contenute in molti alimenti svolgono una funzione preventiva del cancro perché sono antiossidanti e impediscono l'angiogenesi, ossia la formazione nelle cellule tumorali di vasi capillari che apportano ossigeno e nutrienti necessari ai piccoli tumori per crescere e riprodursi. La cannella è l'alimento a più alto contenuto di proantocianidine (8100 mg per 100 g), seguita dalla aronia (800 mg per 100 g) e in quantità simili (circa 500 mg) in fave rosse, nocciole, mirtillo rosso e nero.

Bibliografia

• A. S. Chung e N. Ferrara, Developmental and pathological angiogenesis, in Annu. Rev. Cell Dev. Biol., nº 27, 2011, pp. 563-584.
• M. Potente, H. Gerhardt e P. Carmeliet, Basic and therapeutic aspects of angiogenesis, in Cell, nº 146, 2011, pp. 873-888.

Voci correlate

• Angiopoietina
• Vasculogenesi
• Intussuscezione (vasi sanguigni)

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