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Neutrophil extracellular traps

I Neutrophil Extracellular Traps (o NET) sono filamenti di materiale nucleare derivato da granulociti neutrofili ed estruso nell’ambiente extracellulare in risposta ad appropriati stimoli infiammatori[1][2]. Strutture derivate da analoghi processi sono state descritte anche per altri tipi di leucociti (in particolare granulociti eosinofili e macrofagi)[3][4]. In fisiologia, i NET svolgono la funzione di potenziare la risposta immunitaria innata ad agenti patogeni potenziandone il riconoscimento, limitandone la diffusione e favorendone l’eliminazione[1][5]. Costituenti fondamentali dei NET sono:

Affinché avvenga la formazione di NET è inoltre necessaria la generazione di specie reattive dell'ossigeno. Infatti i neutrofili derivati da persone affette da malattia granulomatosa cronica (che si caratterizza per l'incapacità dei neutrofili di produrre specie reattive dellìossigeno) non sono in grado di generare NET[6].

Sebbene i meccanismi che portano alcuni neutrofili e non altri a formare NET non siano noti, sono disponibili numerose evidenze circa i fattori biochimici che in generale determinano lo sviluppo di fenomeni NETosici. In particolare l'interleuchina 8, il fattore di necrosi tumorale, l'interleuchina 1-beta e l'allarmina high mobility group box 1 sono tutti potenti induttori di NETosi. Le piastrine svolgono un ruolo fondamentale nella generazione di NET in risposta a stimoli infettivi. Esse infatti, a differenza dei neutrofili, sono dotate del recettore Toll-like 4 (TLR4) che consente il riconoscimento del lipopolisaccaride batterico in corso di infezione. Successive interazioni tra piastrine e neutrofili determinano la formazione di NET[7].

Attraverso studi in vitro sono state descritte due possibili modalità di formazione dei NET[8]:

  • NETosi propriamente detta o suicida: estrusione del materiale nucleare associata a dissoluzione della membrana citoplasmatica e conseguente morte cellulare;
  • NETosi vitale: rottura della membrana nucleare e formazione di filamenti di cromatina in assenza di rottura della membrana citoplasmatica; la cellula rimane pertanto vitale e capace di fagocitosi, chemiotassi e altre funzioni biologiche.
Rappresentazione schematica di NET generati per NETosi suicida. In evidenza alcune delle principali sostanze contenute nei NET: mieloperossidasi, proteinasi-3, peptide LL37, pentraxina 3 (PTX3), fattore di von Willebrand.

Ruolo dei NET in patologia umana modifica

Come per molti altri fenomeni infiammatori, la generazione di NET risulta vantaggiosa per l'organismo finché l'intensità dei danni prodotti alle strutture dell'organismo stesso è inferiore a quella potenzialmente provocabile dal patogeno e finché i meccanismi di autoregolazione della risposta infiammatoria sono in grado di terminare lo sviluppo di NET non appena lo stimolo infettivo cessa. Nei casi in cui la generazione di NET risulta sproporzionatamente aumentata rispetto allo stimolo o vengono a mancare adeguati meccanismi di rimozione dei NET stessi, ha luogo lo sviluppo di patologia. Ad esempio in corso di sepsi la presenza di elevati tassi di NETosi si associa a peggioramento del danno d'organo forse a causa dell'effetto facilitatore che i NET esercitano sull'attivazione della coagulazione[5][9]. Nell'ambito delle patologie autoimmuni la persistenza di NET a livello dei tessuti infiammati si traduce in una peristente esposizione di componenti del self associate a potenti fattori adiuvanti al sistema immunitario. La presentazione di tale corredo antigenico a cellule dell'immunità adattativa costituisce la base per lo sviluppo di autoimmunità[2].

In particolare nel lupus eritematoso sistemico, paradigma delle malattie autoimmuni, il caratteristico difetto nella rimozione dei residui derivati dai fenomeni di morte cellulare si rivela anche in un marcato deficit di clearance dei NET. Tale fenomeno potrebbe essere dovuto alla presenza di anticorpi diretti contro l'enzima DNasi, che consente la digestione del DNA contenuto nei NET[2][10]. Conseguenza della persistente esposizione di antigeni nucleari al sistema immunitario è quindi lo sviluppo di autoanticorpi diretti contro il DNA e altri componenti del nucleo cellulare. Nell'ambito del lupus eritematoso sistemico la generazione di NET è stata anche associata allo sviluppo della tipica risposta infiammatoria simil-antivirale, dominata dalla produzione di interferone alfa[11].

Analogamente a quanto osservato nel lupus, nelle vasculiti ANCA-associate è stato osservato che i NET possono fungere da sorgente antigenica per lo sviluppo dei caratteristici anticorpi anti-mieloperossidasi o anti-proteinasi3 e che questi ultimi possono a loro volta indurre i granulociti neutrofili a generare NET[12][13].

La formazione di NET è probabilmente implicata anche nella patogenesi dell'artrite reumatoide (dove caratteristicamente si osserva la presenza di anticorpi anti peptidi ciclici citrullinati), della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi e di altre condizioni infiammatorie[14].

Inoltre, sembra esistere un possibile ruolo dannoso dei NET nella fisiopatologia della COVID-19; pertanto, l'inibizione dei NET rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico per la Covid-19.[15]

Note modifica

  1. ^ a b Florian Wartha, Katharina Beiter e Staffan Normark, Neutrophil extracellular traps: casting the NET over pathogenesis, in Current Opinion in Microbiology, vol. 10, n. 1, pp. 52–56, DOI:10.1016/j.mib.2006.12.005. URL consultato il 14 settembre 2016.
  2. ^ a b c (EN) Marko Radic e Tony N. Marion, Neutrophil extracellular chromatin traps connect innate immune response to autoimmunity, in Seminars in Immunopathology, vol. 35, n. 4, 18 aprile 2013, pp. 465–480, DOI:10.1007/s00281-013-0376-6. URL consultato il 14 settembre 2016.
  3. ^ (EN) Devin M. Boe, Brenda J. Curtis e Michael M. Chen, Extracellular traps and macrophages: new roles for the versatile phagocyte, in Journal of Leukocyte Biology, vol. 97, n. 6, 1º giugno 2015, pp. 1023–1035, DOI:10.1189/jlb.4RI1014-521R. URL consultato il 14 settembre 2016 (archiviato dall'url originale il 2 giugno 2017).
  4. ^ (EN) D. Simon, H.-U. Simon e S. Yousefi, Extracellular DNA traps in allergic, infectious, and autoimmune diseases, in Allergy, vol. 68, n. 4, 1º aprile 2013, pp. 409–416, DOI:10.1111/all.12111. URL consultato il 14 settembre 2016.
  5. ^ a b Bernd Engelmann e Steffen Massberg, Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity, in Nature Reviews Immunology, vol. 13, n. 1, pp. 34–45, DOI:10.1038/nri3345.
  6. ^ (EN) Tobias A. Fuchs, Ulrike Abed e Christian Goosmann, Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps, in The Journal of Cell Biology, vol. 176, n. 2, 15 gennaio 2007, pp. 231–241, DOI:10.1083/jcb.200606027. URL consultato il 16 settembre 2016.
  7. ^ Stephen R Clark, Adrienne C Ma e Samantha A Tavener, Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood, in Nature Medicine, vol. 13, n. 4, pp. 463–469, DOI:10.1038/nm1565.
  8. ^ (EN) Bryan G. Yipp e Paul Kubes, NETosis: how vital is it?, in Blood, vol. 122, n. 16, 17 ottobre 2013, pp. 2784–2794, DOI:10.1182/blood-2013-04-457671. URL consultato il 14 settembre 2016.
  9. ^ Tomoharu Miyashita, Ali Karim Ahmed e Shinichi Nakanuma, A Three-phase Approach for the Early Identification of Acute Lung Injury Induced by Severe Sepsis, in In Vivo (Athens, Greece), vol. 30, n. 4, 1º agosto 2016, pp. 341–349. URL consultato il 16 settembre 2016.
  10. ^ (EN) Abdul Hakkim, Barbara G. Fürnrohr e Kerstin Amann, Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 107, n. 21, 25 maggio 2010, pp. 9813–9818, DOI:10.1073/pnas.0909927107. URL consultato il 17 settembre 2016.
  11. ^ (EN) Gina S. Garcia-Romo, Simone Caielli e Barbara Vega, Netting Neutrophils Are Major Inducers of Type I IFN Production in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus, in Science Translational Medicine, vol. 3, n. 73, 9 marzo 2011, pp. 73ra20–73ra20, DOI:10.1126/scitranslmed.3001201. URL consultato il 17 settembre 2016.
  12. ^ (EN) Sabina Sangaletti, Claudio Tripodo e Claudia Chiodoni, Neutrophil extracellular traps mediate transfer of cytoplasmic neutrophil antigens to myeloid dendritic cells toward ANCA induction and associated autoimmunity, in Blood, vol. 120, n. 15, 11 ottobre 2012, pp. 3007–3018, DOI:10.1182/blood-2012-03-416156. URL consultato il 17 settembre 2016.
  13. ^ (EN) Kai Kessenbrock, Markus Krumbholz e Ulf Schönermarck, Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis, in Nature Medicine, vol. 15, n. 6, 1º giugno 2009, pp. 623–625, DOI:10.1038/nm.1959. URL consultato il 17 settembre 2016.
  14. ^ (EN) April Barnado, Leslie J. Crofford e Jim C. Oates, At the Bedside: Neutrophil extracellular traps (NETs) as targets for biomarkers and therapies in autoimmune diseases, in Journal of Leukocyte Biology, vol. 99, n. 2, 1º febbraio 2016, pp. 265–278, DOI:10.1189/jlb.5BT0615-234R. URL consultato il 17 settembre 2016 (archiviato dall'url originale l'8 febbraio 2016).
  15. ^ Veras FP, Pontelli MC, Silva CM, Toller-Kawahisa JE, de Lima M, Nascimento DC, Schneider AH, Caetité D, Tavares LA, Paiva IM, Rosales R, Colón D, Martins R, Castro IA, Almeida GM, Lopes MIF, Benatti MN, Bonjorno LP, Giannini MC, Luppino-Assad R, Almeida SL, Vilar F, Santana R, Bollela VR, Auxiliadora-Martins M, Borges M, Miranda CH, Pazin-Filho A, da Silva LLP, Cunha L, Zamboni DS, Dal-Pizzol F, Leiria LO, Siyuan L, Batah S, Fabro A, Mauad T, Dolhnikoff M, Duarte-Neto A, Saldiva P, Cunha TM, Alves-Filho JC, Arruda E, Louzada-Junior P, Oliveira RD, Cunha FQ, SARS-CoV-2-triggered neutrophil extracellular traps mediate COVID-19 pathology, in J. Exp. Med., vol. 217, n. 12, December 2020, DOI:10.1084/jem.20201129, PMID 32926098. URL consultato il 16 settembre 2020.

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