Studio clinico: differenze tra le versioni
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{{W|medicina|novembre 2020|commento=Testo da rileggere attentamente per eliminare frasi senza senso e imprecisioni ortografiche e grammaticali.}}{{U|Studio clinico indipendente|medicina|novembre 2020|verso= da}}
La locuzione '''studio clinico''' (o '''''trial'' clinico''', dall'inglese) viene utilizzata in diversi contesti e talvolta con diversi significati.
Questi trial possono essere condotti solo dopo che siano state raccolte sufficienti informazioni sulle caratteristiche del prodotto e sulla sua sicurezza preclinica, e un [[comitato etico]] garantisca per lo staff medico che seguirà ed effettuerà lo studio.
Nel campo delle malattie rare, a volte il numero dei pazienti potrebbe essere il fattore limitante per i trial clinici.
In [[epidemiologia]], gli studi osservazionali, così come gli studi di coorte e gli studi caso-controllo, forniscono prove meno impressionanti degli studi controllati randomizzati. Negli studi osservazionali, i ricercatori osservano solo la correlazione tra il trattamento sperimentato dai partecipanti e il loro stato di salute o di malattia. Uno studio
== Storia ==
I trial clinici furono introdotti per la prima volta da [[Avicenna]] nel
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Uno dei più famosi trial clinici fu la dimostrazione di [[James Lind]] del 1747 per cui l'[[acido ascorbico]] cura lo [[scorbuto]].<ref>{{Cita web|url=http://www.bruzelius.info/Nautica/Medicine/Lind(1753).html|titolo=James Lind: A Treatise of the Scurvy (1754)|accesso=9 settembre 2007|data=2001}}</ref> Egli comparò gli effetti di varie sostanze acide differenti varianti dall'aceto al sidro, in un gruppo di marinai malati, e trovò che i membri del gruppo al quale venivano somministrati arance e limoni riportavano un'evidente guarigione dallo scorbuto in sei giorni.
[[Frederick Akbar Mahomed]]
==Durata dello studio==
Gli studi clinici sono solo una piccola parte della ricerca svolta per sviluppare un nuovo trattamento. I farmaci potenziali, per prima cosa, devono essere scoperti, purificati, caratterizzati e testati, in laboratorio (in studi su cellule e su animali) e successivamente sottoposti a trial clinici. In tutto, circa 1000 potenziali farmaci sono testati prima che uno raggiunga il livello per essere testato in uno studio clinico.
Per esempio un nuovo farmaco contro il cancro, ha bisogno, in media, di almeno sei anni di ricerca, per poter essere ammesso ai trial clinici. In media passano circa otto anni tra l'entrata nei ''trial clinici'' e l'approvazione da parte delle agenzie regolatrici per la vendita al pubblico. I farmaci per altri tipi di malattie hanno una tempistica simile.
Esistono diversi motivi per cui una sperimentazione clinica potrebbe durare diversi anni:
* per condizioni croniche, come il tumore, il tempo necessario per valutare se un trattamento contro il cancro ha effetto oppure no, potrebbe durare mesi o persino anni.
* per i farmaci, su cui ci si aspetta che non abbiano un effetto clamoroso, ciò significa che deve essere arruolato un grande numero di pazienti, per osservare ogni effetto, con possibile durata di anni per effettuare tutto.
* se sono in numero esiguo le persone che posseggono la condizione di malattia stabilita dallo studio clinico per essere eleggibili. I ricercatori devono identificarli e ottenere il consenso da tali pazienti.
Il più grande ostacolo al completamento della studio è la mancanza di persone che ne prendano parte. Tutti i farmaci e le diverse protesiche richiedono una sottopopolazione, ciò significa che non tutti ne possono prendere parte. Alcuni trial con farmaci richiedono una combinazione non usuale di caratteristiche di malattia. È quindi una sfida per i ricercatori trovare i pazienti appropriati, specialmente quando loro non ricevono alcun compenso (perché non sono pagati, perché il farmaco in studio non ha ancora dimostrato avere alcun effetto, o perché il paziente sta ricevendo un placebo).
In accordo con la [[Pharmaceutical Research and Manufacturers of America]] (PhRMA), circa 400 farmaci sono stati testati in studi clinici nel corso del 2005.
Non si è dimostrato per tutti la utilità, ma quelli che lo sono, potrebbero subire ritardi nell'approvazione, in quanto il numero dei partecipanti è troppo esiguo.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Web Site Editor|anno=2007|titolo=Clinical Trials - What Your Need to Know|rivista=American Cancer Society|volume=129|p=7155|doi=10.1021/ja0713781|url=http://www.cancer.org/docroot/ETO/content/ETO_6_3_Clinical_Trials_-_Patient_Participation.asp}}</ref>
I trial clinici che non coinvolgano un nuovo farmaco hanno una durata minore (eccezioni sono gli studi epidemiologici come il [[Nurses' Health Study]]).
== Classificazioni ==
=== Classificazione metodologica ===
Gli studi clinici possono essere classificati in base alla metodologia sperimentale utilizzata in:
* Studi osservazionali:
** Analitici o eziologici: servono ad analizzare associazioni tra fattori di rischio (determinanti) o fattori protettivi e la patologia in studio. Si suddividono in:
*** Studi longitudinali: Studi di coorte divisi in prospettici e retrospettivi (studi a coorte storica); Studi caso-controllo (solo retrospettivi), includono gli studi caso-controllo nidificati
***Studi trasversali (studi di prevalenza)
**Studi di correlazione geografica o temporale
** Descrittivi
***Serie di casi: descrizione di uno o più casi di una determinata malattia, effettuata in particolare per le sue peculiarità o per la novità
***Studi ecologici: descrizione delle caratteristiche di tutta la popolazione rispetto a una determinata qualità o malattia, a partire dai registri di popolazione esistenti
*** Distribuzione spaziale
*** Andamento temporale
* Studi sperimentali: studi di intervento che valutano gli effetti di un nuovo trattamento su un gruppo di soggetti o in una comunità
** Trial sul campo
** Trial di interventi di comunità
** Trial controllati randomizzati: sperimentazioni cliniche
=== Classificazione temporale ===
*Studio longitudinale: è uno studio che si realizza con dati ottenuti nel susseguirsi del tempo e può essere retrospettivo o prospettico
**Studio longitudinale retrospettivo: è uno studio longitudinale effettuato con dati del passato.
**Studio longitudinale prospettico: è uno studio longitudinale all'inizio del quale si raccolgono i dati riferiti al momento corrente, per poi seguirne l'evoluzione nel tempo.
*Studio trasversale: è uno studio che si realizza con dati ottenuti in un momento preciso (letteralmente si "taglia trasversalmente").
=== Classificazione a seconda del gruppo studiato ===
*
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=== Classificazione a seconda dello scopo ===
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==Gli studi osservazionali==
Uno studio osservazionale
Ciò è in contrasto con gli studi sperimentali, nei quali lo sperimentatore introduce nello studio un nuovo fattore, ad esempio un farmaco, per studiarne l'effetto sulla popolazione osservata. In uno studio osservazionale i ricercatori osservano i soggetti ed effettuano misurazioni, e non intervengono attivamente nell'esperimento. Un esempio potrebbe essere il ''Nurses' Health Study''.
Uno studio osservazionale longitudinale è uno studio di ricerca osservazionale che effettua ripetute osservazioni dello stesso oggetto in un lungo periodo di tempo, solitamente decenni. In medicina è usato per scoprire fattori di rischio per particolari malattie. Fra gli studi osservazionali longitudinali si distinguono studi di coorte e studi caso-controllo.
===Studio di coorte===
Uno [[studio di coorte]], o ''cohort study'' o ''panel study'', studia una coorte, ovvero un gruppo che sperimenta un dato evento, in un periodo di tempo selezionato, e lo studia a intervalli di tempo. Permette quindi di rilevare i possibili fattori di rischio di una popolazione, e il suo follow-up. Esso consiste nel confronto della diversa incidenza di un determinato fenomeno, ad esempio una malattia professionale, fra il gruppo esposto al fattore di rischio, e il gruppo non esposto.
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Per ogni paziente è nota l'informazione sullo stato di esposizione in tutto il periodo di [[follow up]]. Un paziente potrebbe essere stato esposto a un farmaco in un determinato momento durante il follow up, ma non in un altro istante di tempo. Dal momento che è nota l'esposizione della popolazione durante il follow up, è possibile calcolare il [[tasso d'incidenza]]. In molti studi di coorte che coinvolgono l'esposizione al farmaco, coorti d'interesse a confronto sono selezionate sulla base dell'uso del farmaco e seguite nel tempo.
Gli studi di coorte sono utili quando c'è la necessità di conoscere il tasso d'incidenza di eventi avversi o incidenza di malattia (I.M).<br />
In pratica si procede così: <math>{I.\;M.}=\left(\frac{nuovi\;casi\;malattia\;in\;popolazione\;esposta}{nuovi\;casi\;malattia\;in\;popolaz.\;esposta+popolaz.\;a\;rischio\;nel\;periodo}\right) </math><ref name="autogenerato1">[http://www.quadernodiepidemiologia.it/epi/freq/inc_pre.htm Prevalenza e incidenza: definizioni<!-- Titolo generato automaticamente -->]</ref>
Comunque, può essere difficile reclutare un numero sufficiente di pazienti che sono stati esposti a un farmaco d'interesse, come un farmaco orfano, o studiare degli eventi molto rari. Come negli studi caso controllo, negli studi di coorte l'identificazione dei pazienti può provenire da grossi [[database]] automatizzati o dai dati raccolti manualmente e specificatamente per lo studio. Inoltre, gli studi di coorte possono essere usati per esaminare i problemi della sicurezza in popolazioni speciali come gli anziani, i bambini, pazienti con condizioni co-morbose, donne incinte, attraverso un sopra campionamento di questi pazienti o stratificando la coorte se esiste un numero sufficiente di pazienti.<ref name="gli studi eziologici">{{cita web|url=http://www.farmacovigilanza.org/corsi/051130-02.asp |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20080515225633/http://www.farmacovigilanza.org/corsi/051130-02.asp |dataarchivio=15 maggio 2008|titolo=METODI DI FARMACOVIGILANZA, (secondo l'ICH Harmonised Tripartite Guideline – Pharmacovigilance Planning E2E, 18 novembre 2004)}}</ref><br />
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==== Studio di coorte retrospettivo ====
Sono studi condotti sulla base di documentazione raccolta in passato e, quindi, già esistente prima della decisione di iniziare lo studio; si tratta quindi di una ricerca d'archivio. In pratica si tratta di osservazioni su persone delle quali è a conoscenza l'esposizione nel passato, seguite per un certo tempo osservando il numero di eventi.<ref name="studi eziologici" />
===Studio caso-controllo===
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Il più grande trionfo di questo tipo di studi è stata la dimostrazione del legame tra tabacco e tumore al polmone, da parte di Sir [[Richard Doll]] e altri dopo di lui. Doll fu in grado di mostrare un'associazione statisticamente significativa tra i due in un grande studio caso-controllo.<ref>"[http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/3826939.stm Sir Richard Doll: A life's research]", [[BBC News]], 22 giugno, [[2004]]</ref> Gli oppositori, normalmente sostenuti dall'[[industria del tabacco]], sostennero giustamente che questo tipo di studio non potesse sostenere il rapporto di causa effetto, ma che solo l'eventuale risultato di uno studio di coorte avrebbe potuto confermare questo rapporto. Attualmente è ormai accettato che il fumo di tabacco sia la causa di circa l'87% di tutta la mortalità negli USA per tumore ai polmoni.
Gli studi caso controllo sono particolarmente utili quando il fine è indagare se vi è un'associazione tra un farmaco e uno specifico evento avverso raro, come pure i fattori di rischio per gli eventi avversi. I fattori di rischio possono includere condizioni quali disfunzione renale ed epatica, questi possono modificare la relazione tra l'esposizione al farmaco e l'evento avverso. In condizioni specifiche uno studio caso-controllo può fornire il tasso d'incidenza assoluto dell'evento. Se vengono individuati tutti i casi di interesse (o una frazione ben definita di essi) nell'area di raccolta ed è nota la frazione dei controlli proveniente dalla popolazione d'origine, si può calcolare un tasso d'incidenza.<ref name="gli studi eziologici"
{| class="wikitable" border="1" cellspacing="0"
!
! casi malati
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|}
Un tipo particolare di ''case-control'' è il ''nested case-control study'' o studio caso-controllo nidificato, che è un misto del case-control e dello studio di coorte. Offre un'importante riduzione nel costo e nella fatica di raccolta dei dati e di analisi rispetto all'approccio full cohort, con una relativa minore perdita in efficienza statistica.
Rispetto agli studi caso-controllo il NCC riduce il [[recall bias]] e l'ambiguità temporale.
Lo svantaggio di studi
===Studio osservazionale trasversale o ''cross sectional''===
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I risultati, ovvero la prevalenza di una malattia (P.di M.), possono quindi variare tra 0 e 1 (oppure tra 0% e 100).
<math>{P.di\;M.}=\left(\frac{N.\;eventi\;sanitari\;nell'istante}{N.\;eventi\;sanitari\;nell'istante+persone\;a\;rischio\;nell'istante\;d'osservazione}\right) </math><ref name="autogenerato1" />
Negli studi di questo tipo non si fa altro che prendere dei campioni di popolazione e rilevare la prevalenza di una determinata malattia.
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Questi studi forniscono indicazione sulla [[Prevalenza (medicina)|prevalenza]] e non sulla [[incidenza (epidemiologia)|incidenza]].
La prevalenza è infatti il rapporto tra il numero dei casi con una determinata malattia, in quel momento, e il numero di componenti della popolazione in esame.
Gli studi trasversali possono essere pensati come un'istantanea di una malattia in una popolazione in un particolare momento. Questo tipo di studio può essere utilizzato per misurare la prevalenza di condizioni acute o croniche nella popolazione. Tuttavia, visto che l'esposizione e lo stato di malattia sono misurati nello stesso momento, non è quasi mai possibile distinguere se l'esposizione precede o segue la malattia. Quindi il principale inconveniente consiste nel fatto che la relazione temporale tra l'esposizione e l'esito non può essere direttamente identificata.<ref name="gli studi eziologici" /><br />Lo studio trasversale può essere: ''descrittivo'' o ''analitico.''
* Studio trasversale descrittivo: Si ricerca la prevalenza di una malattia nel tempo. Lo studio trasversale congela un momento specifico nel tempo, mira a trovare lo stesso tipo di rapporti che possono essere visualizzati con il "figure in movimento" dello studio di coorte, ma a costi molto minori.
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Solo nel caso che non esistano trattamenti attivi il controllo può avvenire con un "[[Placebo (medicina)|placebo]]" sostanza inattiva, non tossica, somministrata nella forma e nei modi della sostanza attiva di confronto. In altre parole, quando una terapia esistente è chiaramente superiore al non dare alcun farmaco al soggetto in studio, ovvero somministrargli il "placebo", il trattamento alternativo deve essere lo standard della cura.
===Gli studi clinici randomizzati ===
{{Vedi anche|Studio controllato randomizzato}}{{D|Fasi della sperimentazione clinica|commento=Stesse informazioni; utile unirle e rielaborarle in una voce che tratti specificamente tale argomento}}
Nel 1967 da Daniel Schwartz e Joseph Lellouch, introdussero la distinzione tra
*i trial di tipo esplicativo (''explanatory trial'') che esplorano l'efficacia (studio di efficacia, in inglese "efficacy") di trattamenti estremamente selezionati in setting clinici ideali (quindi fondamentalmente al limite dell'irreale) in quanto ristretti a pazienti molto selezionati e strettamente monitorizzati;
* i trial di tipo pragmatico (''pragmatical trial'') che esplorano l'efficacia di trattamenti attuabili in un reale setting clinico ("efficacia reale" —comunque non ben tradotto in italiano— in inglese "effectiveness")
La lingua inglese ha anche due termini differenti per indicare la diversa “efficacia” dimostrata da questi due tipi di trial: quella dei trial esplicativi è chiamata ''efficacy'', mentre quella dei trial pragmatici è chiamata ''effectiveness''.<ref>{{collegamento interrotto|1=[http://www.gimbenews.it/viewarticle.aspx?id_art=41 GIMBEnews - Efficacia degli interventi sanitari: efficacy o effectiveness?<!-- Titolo generato automaticamente -->]|data=aprile 2018|bot=InternetArchiveBot}}</ref>
Gli studi clinici per verificare l'efficacia e la sicurezza prima dell'immissione in commercio dei nuovi farmaci sono classificati in 3 fasi, più una quarta fase, successiva alla commercializzazione del farmaco, che è costituita da [[farmacovigilanza]] e studi post-marketing. Ogni fase del processo di approvazione del farmaco è trattato come uno studio clinico separato. A meno di casi particolari (es. malattie rare per le quali non vi siano abbastanza malati per poter effettuare gli studi di fase III) il processo di sviluppo di un farmaco procede attraverso tutte le 3 fasi, per un periodo di diversi anni. Se il farmaco passa con successo le 3 fasi cliniche, esso potrà essere approvato dall'autorità nazionale (o sovranazionale nel caso dell'[[Agenzia europea per i medicinali|EMA]]) per l'uso nella popolazione generale.
Prima di ottenere l'autorizzazione alla sperimentazione clinica, le compagnie farmaceutiche devono condurre estensivi [[studi preclinici]] sul farmaco.
Le fasi 0 e fasi 1 richiedono volontari sani. La maggior parte degli altri studi clinici cercano pazienti che abbiano una specifica malattia, o condizione medica. A seconda del tipo di partecipazione richiesta, gli sponsor degli studi clinici usano varie strategie di reclutamento, incluso database di pazienti, giornali, messaggi su radio, poster in luoghi affollati da pazienti (come gli studi dei medici) e reclutamento personale da parte dei ricercatori stessi.
====Studi preclinici====
Gli studi preclinici utilizzano test [[in vitro]] ed esperimenti (su animali) [[in vivo]], utilizzando ampie dosi del farmaco per ottenere informazioni preliminari su efficacia, tossicità e farmacocinetica. Tali test permettono alle case farmaceutiche di decidere se un farmaco candidato ha merito scientifico per un ulteriore sviluppo come nuovo farmaco approvato per la sperimentazione.
Alcune volte la ricerca è fatta senza scopi medici e, solo accidentalmente, contribuisce alla ricerca medica, vedi ad esempio la ricerca della [[penicillina]].
==== Sperimentazione clinica ====
=====Fase 0=====
La Fase 0 è stata introdotta recentemente, a indicare la prima fase clinica che precede la tradizionale fase I, in accordo con le linee Guida U.S.A della FDA sulla ricerca di nuovi farmaci<ref>{{Cita web|url=http://www.fda.gov/cder/guidance/7086fnl.htm|titolo=Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers Exploratory IND Studies|editore=[[Food and Drug Administration]]|accesso=1º maggio 2007|mese=gennaio|anno=2006}}</ref>
I trial in Fase 0 sono anche conosciuti come studi su umani con [[microdosaggio|microdosi]] e sono progettati per accelerare lo sviluppo di farmaci promettenti o traccianti per stabilire in tempi rapidi se il farmaco agisca sui soggetti umani come si ritiene in base agli studi preclinici.
Tipici esempi di studi in fase 0 sono la somministrazione di singole dosi subterapeutiche del farmaco sotto studio a un piccolo numero di soggetti (da 10 a 15) per ottenere dati preliminari sulla [[farmacocinetica]] dell'agente (come il farmaco agisce all'interno del corpo umano).
Gli studi in fase 0 non forniscono dati su sicurezza ed efficacia, essendo, per definizione a una dose troppo bassa per poter fornire qualunque effetto terapeutico. Le compagnie farmaceutiche portano avanti studi in fase 0 in modo da classificare i farmaci candidati, per decidere chi ha i migliori parametri farmacocinetici e chi può proseguire per ulteriori sviluppo e sperimentazione. Ciò permette di decidere se proseguire o no, basandosi su modelli umani pertinenti invece che su dati talvolta inconsistenti tratti da animali.
Alcuni autori si sono interrogati se la fase 0 dei trial sia utile, accettabile eticamente, fattibile e se accelerino il processo di sviluppo dei farmaci o facciano risparmiare denaro, e se ci sia spazio di miglioramento.<ref>{{Cita web|url=http://www.ecancermedicalscience.com/blog.asp?postId=27|titolo=Phase 0 workshop at the 20th EORT-NCI-AARC symposium, Geneva|autore=Silvia Camporesi|editore=[[ecancermedicalscience]]|accesso=7 novembre 2008|urlmorto=sì|mese=ottobre|anno=2008}}</ref>
=====Fase I (sicurezza del farmaco)=====
I trial in fase I, sono la prima fase dei test su soggetti umani.
Tentano di rispondere alla domanda: ''quanto farmaco può essere somministrato senza causare effetti avversi gravi?''<br />
Normalmente viene selezionato un piccolo gruppo di volontari sani (circa 20-80 persone), vi sono comunque alcune circostanze in cui sono utilizzati pazienti reali, come pazienti in fase terminale o persone che non hanno altre opzioni terapeutiche. Queste eccezione avvengono spesso nei trial con pazienti oncologici o con AIDS. (vedi sotto).<br />
Questa fase include trial designati per misurare sicurezza, tollerabilità, [[farmacocinetica]] e la [[farmacodinamica]] di un farmaco.<br />
Misurano [[farmacocinetica]] e [[metabolismo]] del farmaco, il suo meccanismo di azione e la sua farmacodinamica.
Il soggetto che riceve il farmaco è normalmente tenuto in osservazione per un tempo multiplo di parecchie emivite del farmaco.<br />
I trial in fase I normalmente includono il [[dose-ranging]], normalmente chiamato ''studio dose escalation'', cosicché si possa trovare la dose appropriata per uso terapeutico.<br />
Il dosaggio testato è normalmente una frazione della dose che causa danno nella sperimentazione su animali.
I volontari ricevono un indennizzo per il disagio causato dal loro tempo passato in un centro apposito. Il pagamento varia da piccole cifre di denaro per un breve periodo, a più grandi cifre per un importo fino a circa $ 6000 a seconda della durata di partecipazione.
Esistono diversi tipi di trial in fase I
*'''SAD''': I ''Single Ascending Dose studies'' sono quelli in cui a un piccolo gruppo di soggetti viene somministrata una singola dose di un determinato farmaco, mentre sono sotto osservazione ed eseguiti test durante un periodo di tempo. Se essi non esibiscono alcun evento avverso e i dati farmacocinetici sono grosso modo in linea con i valori previsti di sicurezza, la dose è aumentata e a un nuovo gruppo di soggetti è somministrata una dose maggiore. Questo procedimento è continuato fino a che i livelli di sicurezza precalcolati sono raggiunti, oppure se iniziano a verificarsi effetti collaterali intollerabili (a tale punto si suole dire che si è raggiunta la dose massima tollerata (MTD).
* '''MAD''': I ''Multiple Ascending Dose studies'' sono condotti per meglio comprendere la farmacocinetica e la farmacodinamica di dosi multiple del farmaco. In questi studi, un gruppo di pazienti riceve multiple basse dosi del farmaco, mentre vengono raccolti campioni di sangue o altri fluidi a vari tempi e analizzati per capire come il farmaco è processato all'interno del corpo. La dose viene successivamente aumentata con ulteriori gruppi, fino a un livello predeterminato.
* '''Effetto cibo''': Trattasi di un breve trial progettato per studiare ogni differenza nell'assorbimento del farmaco nel corpo, causato dal mangiare prima della somministrazione del farmaco. Questi studi sono normalmente svolti come studi incrociati, con volontari a cui vengono somministrate due identiche dosi del farmaco in occasioni differenti, uno mentre mangia, e l'altro dopo il pasto.
=====Fase II (effetto del trattamento iniziale)=====
Una volta che è stata confermata la sicurezza dello studio dal trial in Fase I, vengono effettuati trial in Fase II su gruppi più grandi (20-300). Essi sono progettati per valutare come funziona il farmaco, e per continuare la valutazione sulla sicurezza effettuata in fase I, su un gruppo più ampio di volontari e pazienti. Quando fallisce il processo di sviluppo per un nuovo farmaco, ciò avviene normalmente durante i trial in fase II, nel momento in cui si scopre che non funziona come pensato, oppure che ha effetti tossici.
I trial in fase II sono, a volte, divisi in fase IIa e fase IIb.
*La fase IIa è progettata specificatamente per valutare la quantità di farmaco necessaria.
*La fase IIb è progettata specificatamente per studi di efficacia (valutare come il farmaco lavora alla dose prescritta). Vengono anche chiamati con un termine inglese dose ranging.
Alcuni trial combinano Fase I e Fase II e testano sia l'efficacia sia la tossicità.
Alcuni trial in fase II sono progettati come [[#studio caso/controllo|studio caso/controllo]], ove alcuni pazienti ricevono il farmaco/dispositivo e altri ricevono placebo/trattamento standard. I trial randomizzati in fase II hanno molti meno pazienti che i trial randomizzati in fase III: in effetti sono coinvolti pochi centri di eccellenza, in grado di fornire dati sicuri e privi di possibili errori<ref>[http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/novita.htm Agenzia Italiana del Farmaco - OsSC<!-- Titolo generato automaticamente -->] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20150610035637/http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/novita.htm|data=10 giugno 2015}}</ref>.
=====Fase III=====
Quando un farmaco è considerato ragionevolmente efficace e sicuro, viene somministrato a un numero alto di soggetti.<br />
Gli studi in fase III sono trial multicentrici randomizzati e controllati, effettuati su un grande gruppo di pazienti (300-3 000 o più, a seconda della malattia o della condizione medica investigata), e vengono utilizzati per effettuare la valutazione definitiva sull'efficacia del farmaco versus il "gold standard" corrente. In virtù della loro grandezza e durata, i trial in fase III sono i più costosi, duraturi e difficili per quanto concerne progettazione e decorso, soprattutto nel caso di malattie croniche.
È una pratica comune che particolari trial in fase III continuino, mentre lo studio è in attesa di regolamentazione al livello appropriato di regolamentazione. Questo permette ai pazienti di avere la possibilità di ricevere farmaci salvavita, fino a che il farmaco non abbia ottenuto l'approvazione alla vendita. Altre ragioni per effettuare trial a questo livello includono i tentativi dello sponsor di un'estensione della prescrizione, ovvero mostrare che il farmaco lavora per tipi aggiuntivi di pazienti e malattie oltre l'uso originale per il quale il farmaco è stato approvato per la vendita, per ottenere dati aggiuntivi sulla sicurezza, o per sostenere le richieste di commercializzazione del farmaco. Studi in questa fase sono categorizzate da alcune compagnie come studi in "fase III B"<ref>{{Cita web|url=http://www.fda.gov/oc/ohrt/irbs/drugsbiologics.html|titolo=Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators|editore=[[Food and Drug Administration|FDA]]|data=16 marzo 1999|accesso=27 marzo 2007}}</ref><ref>{{Cita web|url=http://www.covance.com/periapproval/svc_phase3b.php|titolo=Periapproval Services (Phase IIIb and IV programs)|editore=Covance Inc.|accesso=27 marzo 2007|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20070406072748/http://covance.com/periapproval/svc_phase3b.php|dataarchivio=6 aprile 2007|urlmorto=sì|anno=2005}}</ref>
Anche se non sempre viene richiesto, è consuetudine ottenere almeno due trial in fase III con successo, a dimostrare l'efficacia e la sicurezza del farmaco, per ottenere l'approvazione dalle agenzie regolatrici preposte ([[Food and Drug Administration|FDA]] (USA), [[Therapeutic Goods Administration|TGA]] (Australia), [[Agenzia europea per i medicinali|EMA]] (European Union), ecc.) che è sottoposta a revisione da parte delle autorità regolatrici preposte<ref name="reg-auth" /> nelle differenti nazioni. Esse sottoporranno a revisione il documento e auspicabilmente sosterranno l'approvazione per l'immissione in commercio.
La maggior parte dei farmaci che hanno effettuato la fase III dei trial possono essere immessi sul mercato sotto le norme della FDA con raccomandazioni particolari e linee guida, ma in caso di eventi avversi gravi riportati ovunque, il farmaco può essere rimosso immediatamente dal mercato. Mentre la maggior parte delle compagnie farmaceutiche si astengono da questa pratica, non è anormale vedere molti farmaci essere sottoposti a studi clinici di fase III mentre sono commercializzati.<ref>{{Cita libro|nome=Virginia Poole|cognome=Arcangelo|titolo=Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach|url=https://archive.org/details/pharmacotherapeu02edunse|anno=2005|editore=Lippincott Williams & Wilkins|isbn=0-7817-5784-3|coautori=Andrew M. Peterson}}</ref>.
==== Fase IV: farmacovigilanza ====
I trial in fase IV sono anche chiamati trial post-marketing o studi di farmacovigilanza.
Essi coinvolgono la sorveglianza sulla sicurezza grazie ai protocolli di [[farmacovigilanza]] e supporto tecnico e scientifico per un farmaco dopo che ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio. Gli studi di fase IV possono essere richiesti dall'autorità regolatrice o possono essere eseguiti dalla compagnia farmaceutica per ragioni di competitività (trovare un nuovo mercato per la molecola) o altre ragioni (per esempio il farmaco potrebbe non essere stato testato in caso di politerapie o in certi gruppi di popolazione, come ad esempio donne gravide, che raramente vengono coinvolte negli studi clinici).
La sorveglianza sulla sicurezza è progettata per identificare ogni evento avverso raro o a insorgenza tardiva, su una più grande popolazione di pazienti e un periodo più lungo di quello possibile durante le fasi I-III. Effetti pericolosi scoperti nella Fase IV possono esitare in un ritiro dal commercio del farmaco o la restrizione del suo uso a casi limitati, recenti esempi sono [[cerivastatina]] (i cui nomi commerciali sono Baycol e Lipobay), [[troglitazone]] (Rezulin) e [[rofecoxib]] (Vioxx).
==Medicina basata sulle evidenze==
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Agli inizi degli anni '80, era considerata fattibile l'armonizzazione dei protocolli clinici tra gli stati dell'Unione Europea. Allo stesso tempo la coordinazione tra Europa, Giappone e USA portò a un'iniziativa di regolazione dell'industria per l'armonizzazione internazionale chiamata dopo gli anni '90 [[Conferenza internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano]] (ICH) [https://web.archive.org/web/20081217025300/http://www.pmda.go.jp/ich/s/s1b_98_7_9e.pdf ICH Harmonized Tripartite Guideline.]
Attualmente la maggior parte dei trial clinici seguono appunto le linee guida ICH, "volte ad assicurare che medicine di buona qualità, sicurezza ed efficacia siano sviluppate e registrate nel modo più efficiente con miglior rapporto costo-efficacia. Queste qualità sono ricercate nell'interesse del consumatore e della salute pubblica, per prevenire la duplicazione non necessaria degli studi clinici negli umani e per minimizzare l'uso del test su animali senza compromettere i doveri di regolamentazione sulla sicurezza ed efficacia."<ref name="ich">[International Conference on Harmonization {{cita web |url=http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html |titolo=Copia archiviata |accesso=8 novembre 2010 |urlmorto=sì |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20061005022521/http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html |dataarchivio=5 ottobre 2006 }}]</ref>
Un protocollo del trial clinico è un documento che consente di ottenere una conferma del processo di progettazione da parte di un gruppo di esperti e l'adesione di studio da parte di tutti gli investigatori, anche se effettuati in vari paesi.<br />
Line 273 ⟶ 361:
Assegnare una persona a un gruppo con placebo può porre problemi etici se viola il suo diritto a ottenere il migliore trattamento disponibile. La [[Dichiarazione di Helsinki]] propone linee guida per questo problema. È da ricordare come allo stato attuale la comunità Europea accetti solo la quarta revisione della detta Dichiarazione, mentre gli USA accettano solo la terza, non ritenendosi quindi legati al non utilizzo del placebo.
==Amministrazione==
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===Pazienti===
Nei trial di fase I, i partecipanti sono pagati in quanto forniscono il loro tempo (alcune volte anche distante dalle loro case) e perché sono esposti a rischi non conosciuti, senza l'aspettativa di un beneficio qualsiasi. Nella maggior parte di altri trial, comunque, i pazienti non sono pagati, in modo da assicurare che le loro motivazioni per la partecipazione siano la speranza di migliorare o di contribuire alla conoscenza medica, senza che la loro scelta sia deviata da considerazioni finanziarie. Comunque, solitamente vengono spesso offerti piccoli rimborsi per le spese correlate allo studio come il viaggio o compensi per il tempo che essi dedicano a fornire informazioni per il ''follow-up'', al termine della terapia.
==Critiche==
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