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Interferone

Gli interferoni (IFN) sono una classe di proteine prodotte dalle cellule del sistema immunitario (globuli bianchi, fibroblasti) in risposta all'attacco di agenti esterni come virus, batteri, parassiti e cellule tumorali. Gli interferoni appartengono alla vasta classe di glicoproteine note come citochine.

La loro funzione specifica è quella di:

• inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette;
• impedire la diffusione virale ad altre cellule;
• rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i linfociti-T e i macrofagi;
• inibire la crescita di alcune cellule tumorali.

Gli interferoni agiscono in questo modo:

• si legano alla membrana delle cellule e ne stimolano la produzione di enzimi antivirali;
• quando un virus attacca una cellula attivata dall'interferone, non riesce moltiplicarsi a causa degli enzimi antivirali;
• si verifica quindi un arresto o un'attenuazione dell'infezione.

Sommario

Esistono tre classi principali di interferoni: alfa (α), beta (β), e gamma (γ). Generalmente, gli interferoni possono avere diversi effeti: hanno proprietà antivirali e antioncogene; attivano i macrofagi e i linfociti-killer; potenziano le glicoproteine di classe I e II del complesso principale di istocompatibilità.

Gli interferoni-α sono secreti dai leucociti (cellule-B e cellule-T). Gli interferoni-β sono secreti dai fibroblasti e gli interferoni-γ sono secreti dalle cellule-T e dai linfociti-killer.

Tutti i tipi di interferone sono importanti durante le infezioni da virus RNA. I sintomi stessi, come febbre e debolezza muscolare, sono in parte dovuti alla presenza di interferoni. Questi vengono emessi quando in una cellula si accumulano quantità anormali di RNA a doppio filamento (dsRNA, double-stranded RNA). Normalmente, il dsRNA è presente in quantità molto basse e l'aumento della concentrazione funziona da sengale di avvio per la produzione di interferone. Il gene che codifica questa citochina viene attivato nelle cellule infette e rilasciato verso le cellule circostanti.

Quando la cellula iniziale muore a causa del virus RNA citolitico, migliaia di questi virus vengono rilasciati verso le cellule circostanti. Tuttavia, queste cellule hanno già ricevuto l'interferone che le ha allertate riguardo la minaccia esterna. Le cellule iniziano a produrre grandi quantità di una proteina nota come PCR (Protein Chinasi-R). Se un virus infetta una cellula che è stata pre-allarmata dall'interferone, questa si trova pronta a rispondere all'attacco.

La PCR è attivata dal dsRNA e trasferisce gruppi fosfati (fosforilazioine) ad una proteina nota come eIF2, un fattore di attivazione della traduzione eucariotico. A causa della fosforilazione, la eIF2 riduce la sua capacità di attivare la traduzione, ovvero la produzione delle proteine codificate dall'MRNA. Questo impedisce la replicaizone del virus, ma inibisce anche le normali funzioni del ribosoma della cellula, uccidendoli entrambe. Tutto l'RNA all'interno della cellula viene degradato, impedendo all'mRNA di essere tradotto dall'eIF2 quando questo non è stato fosforilizzato.

La scoperta

Due virologi giapponesi, Yasu-ichi Nagano e Yasuhiko Kojima, ricercatori presso l'Instituto per le Malattie Infettive dell'Università di Tokyo, stavano tentando di migliorare il vaccino per il vaiolo. Si accorsero che la pelle e i testicoli di coniglio in cui erano stati preventivamente inoculati dei virus, disattivati mediante radiazione UV, mostravano una crescita virale minore quando venivano re-infettati nello stesso sito con virus attivi. I due ipotizzarono che questo fosse dovuto a qyalche "fattore inibitore" che cercarono di caratterizzare mediante frazionamento con ultracentrifuga dell'omogeneizzato virale irradiato con raggi-UV.

I due ricercatori giapponesi pubblicarono i loro risultati sulla rivista francese “Journal de la Société de Biologie”. . Nonostante questo lavoro dimostrasse che l'attività di un virus potesse essere distinta dal virus stesso, non riuscirono a conciliare i risultati ottenuti riguardo all'attività antivirale della pelle di conoglio con la produzione di anticorpi antivirali in topi trattati con lo stesso supernatante. In successivo lavoro del 1958, utilizzando una ultracentrifugazione tripla dell'omogeneizzato virale, dimostrarono che il fattore inibitorio era distinto dal virus, tracciando così la sostanza ipotizzata a seguito delle osservazione del 1954.

Contemporaneamente, il virologo scozzese Alick Isaacs e il ricercatore svizzero Jean Lindenmann, del National Institute for Medical Research di Londra, notarono l'interferenza di un [[virus influenzale]] termo-disattivato sulla grescita del virus attivo in frammenti di membrana corioallantoica di pollo. Pubblicarono i loro risultati nel 1957 in un articolo in cui coniarono il termine ‘interferone’. Oggi quello specifico agente è noto con il nome di ‘interferone di Tipo I’.

Il lavoro di Nagano non à stato mai pienamente apprezzato dalla comunità scientifica, probabilmente perchè pubblicato in francese, ma anche perchè il suo sistema in vivo era troppo complesso per portare a risultati chiari riguardo alla caratterizzazione e alla purificazione del interferone. Col passare del tempo, Nagano si rese conto che il suo lavoro non era stato sufficientemente apprezzato, tuttavia non persegui il riconoscimento personale nel campo della ricerca sugli interferoni. Per questo, la scoperta degli interferoni viene spesso accreditata a Isaac e Lindenmann, con i quali Nagano non sembra aver mai avuto contatti personali.

Tipologie

Esistone 3 classi principali di interferoni (IFN) umani:

1. Gli IFN umani di tipo I sono costituiti da 13 isoforme alpha (sottotipi con specificità leggermente differenti) - IFNA(1,2,4,5,6,7,8,10,13,14,16,17,21), e da singole isoforme beta - IFNB1, omega - IFNW1, epsilon - IFNE1 e kappa - IFNK. Molecole omologe sono stati trovate in molte specie, fra cui ratti topi, molti mammiferi, uccelli, rettili, anfibi e pesci. Oltre a questi IFN sono stati identificati anche l'IFN zeta (limitina) nei topi l'IFN nu nei gatti, l'IFN tau nei ruminanti e l'IFN delta nei maiali. Tutti gli interferoni di tipo I si legano ad uno specifico complesso recettore della superficie cellulare noto come IFNAR (catene IFNAR1 e IFNAR2).
2. L'unico IFN di tipo II è l'IFN gamma - IFNG. L'IFNG è un omodimero anti-parallelo e si lega al corrispondente complesso recettore (IFNGR), composto di due sottounità IFNGR1 e IFNGR2.
3. Recentemente è stata scoperta una terza classe di IFN-lambda composta da 3 isoforme - IL29, IL28A, IL28B, con i recettori associati.

Sebbene le evidenze sperimentali suggeriscano l'esistenza di diversi meccanismi di trasmissione del segnale IFN, il meccanismo JAK-STAT e il meglio caratterizzato e il più comunemente accettato.

Principi

Nella maggior parte dei casi, la produzione di interferoni viene indotta come risposta alla presenza di microbi come virus o batteri e i loro prodotti (glicoproteine virali, RNA virali, endotossina batterica etc,) oppure di fattori mitogenici o altre citochine, per esempio le interleuchine 1,2,12 o fattori di necrosi tumorale, che vengono sintetizzati in risposta alla comparsa di vari antigeni. Il loro metabolismo e accrescimento avviene principalmente nel fegato e nei reni. Difficilmente riescono ad attraversare la placenta e la barriera emato-encefalica.

Gli interferoni-alfa e -beta sono prodotti sono prodotti da diversi tipi di cellula, fra cui le cellule-B, le cellule-T, i macrofagi, i fibroblasti, le cellule endoteliali, e costituiscono una componente importante della risposta antivirale dell'organismo. Ad esempio, stimolano sia i macrofagi che le cellule killer. Gli interferoni -alfa e -beta sono anche attivi contro i tumori.

Gli interferoni-gamma partecipano alla regolazione della risposta immunitaria e infiammatoria; nell'organismo umano ne esiste solo una tipologia, prodotta nelle cellule-T attive e dalle cellule killer. L'interferone-gamma ha effetti anti-virali e anti-tumorali deboli; tuttavia è in grado di potenziare l'attività degli interferoni-alfa e -beta. Per quanto riguarda il trattamento dei tumori, non è stata ancora verificata l'utilità dell'interferone-gamma, che deve essere rialsciato in prossimità del sito tumorale in dosi molte basse.

L'interferone-gamma viene rilasciato anche dalle cellule Th1, e richiama i leucociti nei siti di infezione, causando un aumento della risposta infiammatoria. Inoltre, stimola i macrofagi ad uccidere i batteri che sono stati circondati. Si osserva infine che, essendo gli interferoni-gamma legati in maniera vitale al funzionamento del sistema immunitario, la loro produzione può determinare l'insorgere di malattie autoimmuni.

Usi farmacologici

L'interferone era molto costoso e scarso prima del 1980, quando il gene dell'interferone venne inserito in un batterio utilizzando la tecnologia del DNA-ricombinante, permettendone così la coltura e la purificazione.

In seguito, diversi tipi di interferone sono stati autorizzati per uso terapeutico e vengono utilizzati per la cura di diversi tipi di tumore, in combinazione con la chemioterapia e con le radiazioni. Nell'utilizzo in terapie sistemiche, gli interferoni-alfa e -gamma vengono di solito somministrati (e ben tollerati) per via intrmuscolare o endovenosa. Gli effetti collaterali più frequenti sono sintomi para-influenzali: incremento della temperatura corporea, malessere diffuso, affaticamento, dolori muscolari, convulsioni, assottigliamento dei capelli, depressione. Sporadicamente si riscontrano anche eritemi, dolore e indurimento in corrispondenza del sito di somministrazione. Tutti gli gli effetti conosciuti sono di solito reversibili e scompaiono pochi giorni dopo la fine della terapia. Tuttavia, a causa degli effetti collaterali potenzialmente gravi, i pazienti debbono essere sempre preventivamente avvertiti.

L'interferone-α è stato approvato il 25 Febbraio 1991 dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento dell'epatite C. Altri forme di interferone-α sono state approvate per il trattamento dell'epatite virale. L'interferone-α-2b viene utilizzato per il trattamento della leucemia mieloide cronica.

Più della metà dei pazienti affetti da epatite C e trattati con interferone mostrano una risposta positiva in termini di parametri ematici e di biopsia del fegato. Alcuni dati suggeriscono che la somministrazione di interferone subito dopo l'infezione può prevenire l'epatite C.

Voci correlate

• Immunoterapia