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Definizioni di Pharma_Suites (o Biotech_Suites)

Il termine "Pharma_Suite" rappresenta per sua stessa forma un neologismo tecnico. Il termine francese “Suite” ovvero “in successione” è stato utilizzato inizialmente, per definire un insieme di brani musicali che insieme costituiscono una composizione, pensati per essere suonati in sequenza. In tempi più recenti il termine “Suite” è divenuto un lemma internazionale con svariati utilizzi in campi diversi della vita sociale quali ad esempio, il settore dell’informatica e della progettazione ingegneristica. Il neologismo Pharma_Suite è nato in un primo ambito strettamente universitario e nello specifico all’interno del Dipartimento CTF (Chimica e Tecnologia del Farmaco), presso l’Università La Sapienza di Roma e più precisamente nell’ambito del Corso di “Impianti per l’Industria Farmaceutica“. Il termine è stato coniato nel tentativo di rappresentare e identificare la veloce evoluzione tecnologica che ha contraddistinto un sistema rivoluzionario di progettazione integrata di nuovi impianti industriali farmaceutici destinati ai reparti sia R&S per i lotti clinici, sia a quelli di produzione farmaceutica e/o biotecnologica. Con il termine Pharma_Suite si intende indicare il progetto di un contemporaneo “Package tecnologico” modulare e totalmente integrato. La definizione “Package Modulare” deve intendersi alla stregua di un impianto complesso costituito da un’insieme di macchinari ed equipment parzialmente pre-assemblati e ingegnerizzati, il cui montaggio e/o assemblaggio, per la sua configurazione finale, dovrà essere eseguito sul sito destinato alla manifattura di farmaci e/ o di biofarmaci. Questo “Package Modulare” verrà ogni volta, studiato, progettato, modificato e realizzato per essere equipaggiato con macchinari, strumentazione ed attrezzature idonei al tipo di farmaco o biofarmaco che vi dovrà essere prodotto in accordo con il razionale della R&S o di quello industriale e secondo i cicli di processo up e down stream e dove il “batch size” potrà avere le dimensioni di un lotto pilota, di un lotto clinico o di un lotto industriale. Per i motivi sopracitati la progettazione e la realizzazione di una P_S sono sempre da considerarsi attività di sviluppo sperimentale così come descritto nel Manuale di Frascati.

Le caratteristiche fondamentali di una Pharma_Suite

La progettazione di una P_S è adattiva, infatti si conforma a seconda del processo o dei processi di trasformazione dei semilavorati o di produzione del farmaco finito. Le P_S per poter essere pienamente realizzate e conformi alle normative vigenti e alle linee guida europee e statunitensi (GMPs, Annex 1 CFR 21 Part.11, GAMP ecc.) vanno di volta in volta progettate ad hoc, passando dal “Conceptual Design” fino ad una progettazione più spinta ed avanzata intesa come “Basic Design”. Le attività di progettazione devono considerare che all’interno di ogni P_S, siano sempre assicurate le condizioni di controllo dalle contaminazioni (per evitare fenomeni di cross-contamination) durante la manipolazione di principi attivi e dei loro formulati. Le P_S si adattano quindi a spazi e volumi dell'ambiente che le contengono attraverso la costruzione di un involucro costituito da pareti farmaceutiche. Inoltre, ove previsto per i medicinali sterili e apirogeni, (farmaci e/o biofarmaci), le P_S devono attenersi alle GMPs, attraverso un adeguato monitoraggio e controllo di tutti i parametri critici, inclusi quelli termo-idrometrici e aereaulici, tramite PLC dedicati con una configurazione “SCADA”. L’evoluzione tecnologica ed informatica in atto si avvarrà in un prossimo futuro, dell’intelligenza Artificiale (AI) che interagirà con le P_S che pertanto si posizioneranno ad un livello di integrazione molto più complesso dove i sistemi di Machine Learning e di Cognitive Control ne faranno parte a pieno titolo La fabbrica connessa, come riportato in letteratura, si realizza creando un "Cyber-Physical System (CPS)" che attraverso opportuni sensori installati sui macchinari (si pensi a titolo di esempio ai sistemi PAT-NIR]]), sulla strumentazione e nelle P_S consentiranno un'interazione e una connessione continua tra di loro che metterà a disposizione delle aziende e degli utenti un universo di "Big Data e Predictive Analytics" in grado di supportare il processo di "Decision Making" sia nelle fasi R&S e di scaling up sia in quelle produttive con un ottimizzazione dei costi, un miglioramento sempre più alto della qualità ed un aumento della sicurezza Le P_S concepite come Package-Tecnologici modulari e integrati al processo ed ai macchinari per un utilizzo R&S sia prototipale e/o sia industriale, si integrano perfettamente con la quarta rivoluzione industriale la quale fa riferimento alla "Smart Manufacturing e Fabbrica Connessa" che sarà sempre più focalizzata sull'applicazione della "Internet of Things" (IoT) al fine di far interagire tra loro parti del mondo fisico attraverso la Rete. Le P_S sia per scopi R&S o pilota o per scopi produttivi/industriali nella maggior parte dei casi per ottenere lotti clinici, per quanto sopra specificato, sono sempre assemblate in situ; le P_S destinate ai farmaci iniettabili di sintesi o biologici, sia liquidi che liofilizzati , così’ progettate dovranno sempre essere in accordo alle GMPs per quanto riguarda la loro Classe di appartenenza di grado A/B, C, D ed E/N.C.8 (Rif Annex 1) e consentire che vengano correttamente eseguite le fasi di validazione dei lotti pilota e degli engineering runs, secondo la normativa degli Enti Regolatori (AIFA, EMA FDA). .

Applicazione del modello di compartimentazione nella progettazione di una Pharma_Suite

Dscrizione delle misure di contenimento e di trattamento delle sostanze di rifiuto prodotte all'interno di una Pharma_Suite.

La determinazione dei sistemi di contenimento è fondamentale nell'analisi del rischio di contaminazione. In base a ciò, la classificazione della contaminazione delle aree di produzione definisce i sistemi di contenimento e controllo. Generalmente con il termine “contenimento” si intende una serie di misure adottate allo scopo di fornire una protezione degli operatori e dell’ambiente esterno dal prodotto in lavorazione e da altre sostanze indesiderate. Per rappresentare i livelli di pericolosità viene generalmente utilizzata la cosiddetta “piramide del contenimento”, essa è spesso considerata il punto di partenza di ogni analisi dei rischi che si prefigge lo scopo di selezionare la metodologia di protezione più efficace ed efficiente per le necessità dell’impianto.

Classificazione dei livelli di contenimento e di controllo dell'esposizione di un farmaco durante la sua produzione.

Raffigurazione della piramide del contenimento e dei parametri OEB e OEL .

Criteri di assegnazione OEB di una sostanza chimica.

Il tema è generalmente molto ampio ed al momento non sono disponibili norme armonizzate a livello europeo, ma recentemente nel 2017, un’affiliata tedesca dell’associazione ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) ha pubblicato il “Manuale del contenimento” che in breve tempo è diventato il punto di riferimento per i costruttori e gli utenti del settore. Tra i requisiti strutturali della progettazione di aree a contaminazione controllata, come nel caso delle P_S, occorre applicare una modellazione di assoluta avanguardia nell’adozione dei sistemi di controllo e sicurezza. Il cosiddetto “modello a compartimentazioni separate” (comunemente anche detto "a cipolla") norma la tipologia di struttura di separazione e collegamento tra le diverse sottozone che compongono una P_S.

Rappresentazione schematica a strati di una P_S. Nello schema sono incluse le foto di due figure professionali mentre indossano il completo necessario per accedere all'interno di una Pharma_Suite.

La forma di una P_S e la sua struttura sono sempre uniche, infatti dovendo essere in genere progettate e inserite in un contesto industriale esistente, ogni P_S, risulterà sempre diversa da ogni altra sua simile, anche quando dovesse contenere il processo di trasformazione o di produzione di una stessa tipologia di farmaco e biofarmaco.

Sistemi di contenimento utilizzati per ogni grado di OEB.

Passi di progetto di una Pharma_Suite

La configurazione ingegneristica e costruttiva di una P_S, è studiata, progettata e realizzata per essere equipaggiata, integrata ed interconnessa con il processo che include i macchinari, la strumentazione e le attrezzature idonee al tipo di farmaco e/ o biofarmaco, che vi dovrà essere prodotto.

Durante le fasi progettuali e realizzative vengono prese in considerazione anche le finalità dell’utilizzo della P_S ovvero se destinata a sole attività di R&S o se invece di applicazioni industriale e i cicli di processo interessati.

Le P_S sono generalmente affiancate da laboratori dedicati, con i quali possono comunicare tramite un sistema L.I.M.S (Laboratory Information Management System) il quale è preposto alla gestione dei controlli analitici o in process nella fase R&S per la sperimentazione non GMPs.

Il Sistema L.I.M.S può gestire anche i controlli in GMPs nel caso in cui lotti di convalida, lotti clinici o lotti industriali possano dover essere destinati al mercato del farmaco e/ o del biofarmaco. Le P_S per poter essere pienamente realizzate e conformi alle normative vigenti e alle linee guida europee e statunitensi GMPs, Annex 1 CFR 21 Part.11, GAMP ecc. vanno di volta in volta progettate ad hoc, passando da un Conceptual Design fino ad una progettazione più spinta ed avanzata intesa come Basic Design.

Basic Engineering

La prima fase è rappresentata dalla cosiddetta ingegneria di base o Basic Engineering. Essa rappresenta la fase concettuale di progettazione preliminare. Questa costituisce in genere la fase più critica di un progetto ingegneristico contenendo anche il Conceptual Design poiché le scelte tecniche che si producono in questa fase influiranno sui tempi e sui costi dell’intero progetto e rappresenta la fase dove si creano le migliori opportunità di ottimizzazione dei processi.

L’ingegneria di base è solitamente sviluppata su tempistiche brevi, perciò le scelte e le decisioni che si effettuano durante tale fase, richiedono grande capacità, approfondite conoscenze sulle diverse soluzioni ingegneristiche disponibili.

Vengono riportate le attività da effettuarsi durante la fase ingegneristica di Basic Engineering di progettazione di una Phama_Suite o di una Biotech_Suite.

Progettazione civile e strutture

• Analisi del terreno
• Planimetria delle fondazioni
• Disegni costruttivi delle fondazioni
• Piante delle tubazioni interrate
• Disegni architettonici degli edifici
• Disegni delle strutture metalliche

Illustrazione schematica di una progettazione di Phama_Suite o Biotech_Suite.

Progettazione meccanica per tubazioni e apparecchiature

• Schemi di marcia
• Planimetria generale
• Planimetria di zona
• Pianta chiave
• Percorsi delle tubazioni
• Viste di zona
• Schizzi assonometrici
• Classi delle tubazioni
• Rilevamento dei materiali delle tubazioni
• Specifiche meccaniche per recipienti, colonne e scambiatori
• Modello

Progettazione elettrica

• Classificazione dell'area
• Elenco dei carichi elettrici
• Schema elettrico unifilare
• Percorso dei cavi elettrici
• Rilevamento dei materiali per i cavi elettrici

Progettazione degli strumenti

• Specifiche degli strumenti
• Disegni dei quadri di controllo
• Planimetria strumentale
• Elenco cavi e tubi dell'aria

Esempio dei processi di lavorazione del farmaco e degli impianti ad esso collegati, potenzialmente contenuti in una P_S. In particolare l'immagine raffigura un P_S per la preparazione di farmaci orali (granulati orosolubili e/o effervescentie farmaci in compresse).

Detailed Engineering

Nella fase successiva della progettazione di una P_S o di una Biotech_Suite, si entra nella cosiddetta fase esecutiva, ovvero quella dell'ingegneria di dettaglio o Detailed Engineering.

Progettazione civile e strutture

• Disegni e diagrammi per la progettazione esecutiva delle fondazioni e delle strutture principali e secondarie
• Dimensionamento di opere in cemento armato e disegni costruttivi
• Planimetrie quotate per le fognature e le aree pavimentate
• Disegni costruitivi e dimensionamento delle strutture metalliche
• Specifiche per contratti edili di appalto per palificazioni, opere in c.a., fabbricati, scavi, antincendio

Progettazione meccanica per tubazioni e apparecchiature

• Disegni supporto tubazioni
• Analisi degli stress
• Disegni delle scale e delle passerelle
• Specifiche e isolamenti
• Rilevamento finale materiali e tubazioni
• Disegni costruttivi serbatoi in pressione e scambiatori
• Disegni costruttivi recipienti e serbatoi di stoccaggio
• Piatti ed interni
• Finalizzazione delle specifiche di processo relative alle macchine, ai servizi ausiliari e alle unità package, *Disegni montaggio tubazioni
• Elenco dei dati per il montaggio delle linee
• Catalogo meccanico
• Manuali operativi
• Attività acquisti

Progettazione elettrica

• Calcolo delle correnti di corto circuito
• Selezionamento dei relè
• Frequenza di priorità e riavviamenti
• Schemi elettrici unifilari gruppi di alimentazione e quadri avviamento motori
• Unifilari elettrici di media e bassa tensione
• Dimensionamento dei cavi
• Elenco cavi
• Unifilare
• Pianta rete di terra
• Pianta delle telecomunicazioni
• Schemi delle interconnessioni
• Disegni costruttivi delle apparecchiature elettriche
• Piante delle sottostazioni
• Elenco dei materiali
• Attività di acquisto

Progettazione strumenti

• Specifiche degli strumenti
• Disegni di collegamento degli strumenti
• Piante delle sale controllo degli strumenti elettronici
• Circuiti di controllo degli strumenti elettronici
• Disegni di controllo degli strumenti pneumatici
• Disegni di identificazione delle scatole di giunzione e dei percorsi linee degli strumenti
• Schemi di collegamento degli strumenti elettrici ed elettronici
• Schemi degli interbocchi
• Rilevamento finale del materiale
• Controllo dei punti di presa degli strumenti sugli schizzi assonometrici
• Attività di acquisto

Sulla base dei documenti ingegneristici prodotti dalla fase di Basic & Detailed Engineering, sarà possibile passare alla fase costruttiva assemblando in situ l’insieme delle parti che costituiscono la P_S finale.

Pressioni differenziali e controllo da contaminazioni

Esempio di progettazione degli ambienti a contaminazione controllata sia in presenza di aree di transito (personale, materiali, attrezzature, strumenti ecc.) che di aree con processi critici all’interno (lavorazioni di farmaci, trasformazioni di semilavorati farmaceutici ecc.).

Le P_ S devono garantire il rispetto dei parametri termo idrometrici, dei valori △P e del RTO (Recovery Time Objective) inoltre devono essere progettate con un layout che garantisca un flusso del personale e dei materiali in entrata ed in uscita in accordo alle linee guida GMPs) europee e statunitensi.

Le attività di progettazione devono considerare che all’interno di ogni P_S siano sempre assicurate le condizioni di controllo dalle contaminazioni (per evitare fenomeni di Cross Contamination durante la manipolazione di principi attivi e dei loro formulati. Inoltre, ove previsto per i medicinali sterili e apirogeni, (farmaci e/o biofarmaci), le P_S devono attenersi all’ANNEX1 delle GMPs attraverso un adeguato monitoraggio e controllo di tutti i parametri critici tramite PLC dedicati con una configurazione “Super SCADA”.

La progettazione delle aree in atmosfera controllata (Clean Area) come di quelle adiacenti per il transito di personale, materiali, attrezzature e strumenti devono rispettare regole precise.

Flussi d'aria all'interno di una P_S (flusso unidirezionale).

È di fondamentale importanza, durante la fase di progettazione, di una P_S impostare i flussi di ricambio dell’aria (mandate, ricircoli ed espulsioni) esplicitando le indicazioni di posizionamento dei sistemi di filtraggio e dei sistemi HVAC (Heating, Ventilation & Air Conditioning) .

Flussi d'aria all'interno di una P_S (flusso misto).

Un particolare discorso a parte merita invece la l’applicazione per le P_S, delle pressioni differenziali cui i locali, le aree di transito, le porte e gli interblocchi devono rispettare per garantire il più possibile il minor rischio di contaminazione di elementi patogeni.

Vi sono tre diversi metodi a cui corrispondono diversi gradienti di pressione all'interno della struttura di una P_S. Questi sono il metodo "a bolla", metodo "a pozzo" e il metodo "a cascata".

Schema rappresentativo dei diversi flussi d'aria al variare del metodo di realizzazione della Pahrma_Suite.

Metodo "a bolla"

L’applicazione del metodo "a bolla" consiste in una soluzione non sempre ottimale, in quanto rende possibile la migrazione di particelle o di elementi patogeni dall’area di Air-lock verso quei locali di processo (a condizione critica) che dovrebbero invece risultare protetti. Si rendono pertanto così più probabili le contaminazioni derivanti da fattori inquinanti che si dovessero manifestare in detta area e poi successivamente propagati dal flusso d’aria che defluisce verso i locali tecnici.

Metodo "a pozzo"

L’applicazione del metodo "a pozzo" rappresenta una soluzione di qualità intermedia. Seppure il flusso d’aria transiti forzatamente dai locali di processo verso il pozzo (rappresentato dall’area di Air-lock), resterebbe possibile la migrazione di particelle o di elementi patogeni inquinanti dall’area di Air-lock verso i locali di processo qualora si dovesse manifestare un decadimento qualitativo o prestazionale (per aumento di pressione) delle pressioni differenziali in detta area.

Metodo "a cascata"

L’applicazione del metodo «a cascata» rappresenta la soluzione ottimale per l’applicazione di pressioni differenziali in locali farmaceutici ove sono contenuti processi critici. Infatti il flusso d’aria defluisce per effetto fisico dai locali di processo (con pressioni differenziali più elevate) verso l’area di Air-lock e successivamente da questa verso le zone limitrofe (ovviamente non critiche). Resta pertanto più confinata la possibilità di introduzione di particelle o di elementi patogeni inquinanti dalle aree limitrofe o di Air-lock.

Qualifica e convalida dei sistemi e dei processi – L’adozione del modello a V

Rappresentazione schematica del sistema di qualifica e convalida dei processi con modello a V.

La progettazione di sistemi complessi come nel caso di una P_S, necessita della adozione di modelli di progettazione combinata.

Nel caso di specie occorre tenere in considerazione che la progettazione di una P_S coinvolgerà innanzitutto l’aspetto tecnologico che si vuole affrontare, ovvero il tipo di farmaco o biofarmaco che si vorrà produrre. In premessa si era già specificato che la P_S rappresenta un “Package Modulare” e che questo verrà ogni volta, studiato, progettato, modificato e realizzato per essere equipaggiato con macchinari, strumentazione ed attrezzature idonei al tipo di farmaco o biofarmaco.

Una volta identificato l’equipaggiamento tecnologico, occorrerà combinarlo con i volumi e gli spazi fisici dei locali industriali che dovranno contenere la P_S, compreso il rispetto delle utilities come ad esempio le WAGES (Water, Air, Gas, Electricity, Steam) che si rendono in genere necessarie alle lavorazioni farmaceutiche.

Gli impianti, i macchinari, le attrezzature e gli strumenti così come progettati verrebbero consegnati in modalità disassemblata o parzialmente pre-assemblata, per subire successivamente tutte le possibili modifiche strutturali, integrazioni strumentali o varianti che potrebbero in qualche caso ricondurre i macchinari ad un grado di TRL (Technology Readiness Level) ridotto e comunque necessitoso di un processo interno di rivalutazione.

Bibliografia

• ASHRAE American Society of Heating, Refrigerating and Air-Conditioning Engineers, Handbook HVAC Apllication, 2011.
• EnVIE (European Coordination Action for Indoor Air Quality and Health Effects), 2008.
• OECD, Manuale di Frascati, capitolo 2, 2015.
• Prof. Andrea Gazzaniga, Corso universitario dal titolo "Fabbricazione dei medicinali", Università degli studi di Milano.
• Prof. Andrea Gazzaniga, Corso universitario dal titolo "Locali, impianti e attrezzature e sintesi computerizzata", Università degli studi di Milano.
• Prof. Andrea Gazzaniga, Corso universitario dal titolo "Locali, impianti e attrezzature e sintesi computerizzata", Università degli studi di Milano.
• Prof. Ing. Lavagna Silvio Massimo, Ingegneria Farmaceutica (8 volumi ), P.le Moranti, 2 20121 Milano, Edizioni FAST (Federazione delle Associazioni Scientifiche e Tecniche)-.
• EN ISO 146447.
• Eu-GMP.
• USP 797.
• Dott.Fabio Zenobi (a cura di), seminario specialistico, corso del Prof.Silvio M.Lavagna di Fabbricazione Industriale dei medicinali (Laurea in CTF), Sede di Latina della Sapienza, aprile 2024.