Xamoterolo
Lo xamoterolo (in fase sperimentale identificato anche con la sigla ICI 118,587) è un agonista parziale del recettore adrenergico β1.[1][2][3] Il farmaco non esercita attività agonista a livello del recettore β2. Il farmaco esercita la sua azione occupando lo stesso recettore della isoprenalina, ma evoca una risposta di entità inferiore. L'effetto del farmaco è duplice: xamoterolo esercita attività agonista in condizioni di riposo (o di minima attivazione simpatica), mentre esercita invece attività antagonista in situazioni di sforzo, e comunque in tutte le condizioni in cui è elevato il tono simpatico, come ad esempio in caso di scompenso cardiaco grave.
In corso di trattamento a lungo termine con xamoterolo non esiste evidenza di comparsa del fenomeno di down-regulation dei recettori. Utilizzato in passato il valore terapeutico di questo farmaco al giorno d'oggi è diminuito in considerazione della presenza di farmaci decisamente più sicuri e maneggevoli, quali ad esempio gli ACE-inibitori.[4]
| Xamoterolo | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| Xamoterol | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C16H25N3O5 |
| Massa molecolare (u) | 339,39 |
| Numero CAS | |
| Codice ATC | C01 |
| PubChem | 155774 |
| DrugBank | DBDB13781 |
| SMILES | C1COCCN1C(=O)NCCNCC(COC2=CC=C(C=C2)O)O |
| Indicazioni di sicurezza | |
Farmacocinetica
modificaIl farmaco è estremamente idrofilo. Per tale motivo nell'uomo solo il 9% circa di una dose somministrata per os viene assorbito dal tratto gastrointestinale.[5] La biodisponibilità orale è quindi piuttosto bassa, aggirandosi intorno al 5%. Verosimilmente per il farmaco si verifica un elevato metabolismo presistemico, probabilmente a livello intestinale.
Lo xamoterolo viene metabolizzato, prevalentemente a livello intestinale ed anche nel fegato, attraverso una coniugazione con solfati sull'idrossile in posizione 4. La presenza di epatopatia non altera in modo significativo la disponibilità del farmaco.[6] I prodotti della coniugazione risultano farmacologicamente inattivi.
Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte nei soggetti giovani entro 1 ora circa e nei soggetti più anziani dopo circa 2 ore. L'emivita plasmatica nel volontario sano è di circa 16 ore.
Dopo l'assorbimento lo xamoterolo si distribuisce con facilità in tutti i tessuti dell'organismo con un volume di distribuzione allo steady state di 48-60 l (circa 0,64 l/kg), sia nel volontario sano che nel paziente. Il legame con le proteine plasmatiche è molto piccolo, circa il 3%. Poiché il farmaco è fortemente idrofilo, non è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica. Lo xamoterolo viene invece escreto nel latte materno. La maggior parte del farmaco assorbito viene eliminato in 5 giorni per via urinaria, circa il 94% della dose dopo somministrazione endovenosa e l'8,3% dopo somministrazione orale, in parte grazie ad una secrezione tubulare attiva. Il 4,7% di una dose orale si ritrova nelle urine in forma di estere solfato e il restante 3,6% in forma immodificata.[7][8]
Usi clinici
modificaIl farmaco è indicato nel trattamento della insufficienza cardiaca cronica lieve.[9][10]
Prima di intraprendere la terapia con xamoterolo è necessario stabilire accuratamente la gravità della insufficienza cardiaca.
I pazienti adatti alla terapia devono rispondere ai seguenti requisiti: devono essere sintomatici, ad esempio accusare dispnea e/o fatica) nel corso delle normali attività quotidiane, ma non sintomatici a riposo. Non devono manifestare segni di congestione di origine cardiaca (es. edema polmonare, edema periferico, aumento della pressione venosa giugulare, ecc.) e non devono essere in terapia con diuretici se non a basse dosi.
In passato il farmaco venne anche utilizzato nel trattamento della ipotensione ortostatica.[11][12][13]
Dosi terapeutiche
modificaIl farmaco viene usato come sale fumarato, ma le dosi sono espresse in termini di base.
La dose consigliata nell'adulto è di 200 mg al giorno per via orale. Tale dosaggio deve essere mantenuto per la prima settimana e successivamente può essere incrementato a 200 mg due volte al giorno. Nei pazienti affetti da insufficienza renale una dose pari a 200 mg al giorno è in genere sufficiente.
Effetti collaterali ed indesiderati
modificaIl farmaco è generalmente ben tollerato se i pazienti sono attentamente selezionati, come precedentemente indicato, prima dell'inizio della terapia. In alcuni soggetti tuttavia l'impiego di xamoterolo è stato associato alla comparsa di disturbi gastrointestinali, nausea, vomito, cefalea e vertigini. Rash cutanei, palpitazioni e crampi muscolari sono eventi del tutto occasionali. In una minoranza di soggetti si può verificare broncospasmo, evidentemente da ascriversi all'attività b-antagonista.
Controindicazioni
modificaL'uso di xamoterolo è controindicato nei soggetti affetti da insufficienza cardiaca moderata o grave. Anche i soggetti dispnoici a riposo, con edema polmonare o periferico, tachicardia o ipotensione a riposo, ipertrofia miocardica, elevata pressione giugulare, epatomegalia da stasi presentano una controindicazione assoluta al trattamento. Il farmaco è inoltre controindicato in coloro che assumono alte dosi di un diuretico dell'ansa o che richiedono una terapia combinata a base di diuretico dell'ansa e ACE-inibitore per controllare la sintomatologia.
Avvertenze e precauzioni d'uso
modificaLa somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta se lo stato del paziente peggiora: ad esempio se il paziente sviluppa dispnea e fatica. In soggetti con malattie ostruttive delle vie aeree, ad esempio asmatici o bronchitici cronici, il farmaco deve essere usato con estrema cautela,[14] poiché, anche se in misura occasionale, è possibile che si verifichi un aumento della resistenza delle vie aeree.
Note
modifica- ^ CG. Löfdahl, N. Svedmyr, Effects of xamoterol (ICI 118,587) in asthmatic patients., in Br J Clin Pharmacol, vol. 18, n. 4, Oct 1984, pp. 597-601, PMID 6148960.
- ^ JW. Lammers, ME. Müller; HT. Folgering; CL. van Herwaarden, A comparative study on the ventilatory and haemodynamic effects of xamoterol and atenolol in asthmatic patients., in Br J Clin Pharmacol, vol. 22, n. 5, Nov 1986, pp. 595-602, PMID 2878680.
- ^ A. Nuttall, HM. Snow, The cardiovascular effects of ICI 118,587: A beta 1-adrenoceptor partial agonist., in Br J Pharmacol, vol. 77, n. 2, Oct 1982, pp. 381-8, PMID 6128041.
- ^ Xamoterol--more trouble than it's worth?, in Drug Ther Bull, vol. 28, n. 14, Jul 1990, pp. 53-4, PMID 1983395.
- ^ TR. Marten, GR. Bourne; GS. Miles; B. Shuker; HD. Rankine; VN. Dutka, The metabolism of ICI 118,587, a partial agonist of beta 1-adrenoceptors, in mice, rats, rabbits, dogs, and humans., in Drug Metab Dispos, vol. 12, n. 5, pp. 652-60, PMID 6149919.
- ^ DP. Nicholls, AJ. Taggart; JP. McCann; W. Bastain; RG. Shanks, The pharmacokinetics of xamoterol in liver disease., in Br J Clin Pharmacol, vol. 28, n. 6, Dec 1989, pp. 718-21, PMID 2532923.
- ^ W. Bastain, MJ. Boyce; LE. Stafford; PB. Morton; DA. Clarke; HF. Marlow, Pharmacokinetics of xamoterol after intravenous and oral administration to volunteers., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 34, n. 5, 1988, pp. 469-73, PMID 2904884.
- ^ R. Furlong, RN. Brogden, Xamoterol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use., in Drugs, vol. 36, n. 4, Oct 1988, pp. 455-74, PMID 2906865.
- ^ MF. Rousseau, P. Cheron; MF. Vincent; H. Pouleur; F. Lavenne, [The value of xamoterol in moderate ischemic cardiac insufficiency]., in Ann Cardiol Angeiol (Paris), vol. 33, n. 4, pp. 215-8, PMID 6147115.
- ^ MF. Rousseau, P. Cheron; M. Nannan; MF. Vincent; F. Lavenne; H. Pouleur, [Role of adrenergic beta receptor partial agonists in left ventricular failure of ischemic origin. Value of xamoterol (ICI 118,587, Corwin)]., in Ann Med Interne (Paris), vol. 136, n. 3, 1985, pp. 247-50, PMID 2862823.
- ^ J. Mehlsen, J. Trap-Jensen, Xamoterol, a new selective beta-1-adrenoceptor partial agonist, in the treatment of postural hypotension., in Acta Med Scand, vol. 219, n. 2, 1986, pp. 173-7, PMID 2870611.
- ^ J. Mehlsen, J. Trap-Jensen, Haemodynamics in postural hypotension--effects of the beta-adrenoceptor partial agonist xamoterol, and pindolol., in Eur Heart J, 11 Suppl A, Apr 1990, pp. 56-8, PMID 1971593.
- ^ H. Yamashita, O. Yahara; N. Hasebe; Y. Kawamura; A. Obara; H. Honda; T. Kimura; S. Onodera, Treatment of idiopathic orthostatic hypotension with xamoterol., in Lancet, vol. 1, n. 8547, Jun 1987, pp. 1431-2, PMID 2884518.
- ^ JA. Roberts, VF. Challenor; DG. Waller, Is xamoterol safe in chronic airflow obstruction?, in Eur J Clin Pharmacol, vol. 42, n. 2, 1992, pp. 147-50, PMID 1352245.
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