Apri il menu principale

Agomelatina

farmaco
Avvertenza
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Agomelatina
Agomelatine Structural Formula V.1.svg
Agomelatine-from-xtal-1994-CM-3D-balls.png
Nome IUPAC
N-[2-(7-methossinafthalen-1-yl)etill]acetamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H17NO2
Massa molecolare (u)243.301 g/mol
Numero CAS138112-76-2
Numero EINECS629-727-7
Codice ATCN06AX22
PubChem82148
DrugBankDB06594
SMILES
CC(=O)NCCC1=CC=CC2=C1C=C(C=C2)OC
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaAntidepressivo
Modalità di
somministrazione
Orale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
pericoloso per l'ambiente
attenzione
Frasi H400
Consigli P273 [1]

L'agomelatina è un farmaco appartenente alla categoria degli antidepressivi atipici utilizzato nel trattamento della depressione. La sua struttura molecolare è molto simile a quella del neurotrasmettitore endogeno melatonina (da cui differisce per un solo atomo).

Il suo effetto terapeutico si crede sia dovuto all’azione agonista sui recettori della melatonina (MT1 e MT2) e in misura minore alle proprietà antagoniste sui recettori serotoninergici 5-HT2C. È uno dei farmaci antidepressivi di più recente commercializzazione.

Nel 2009 l'agomelatina è stata approvata in tutta l'Unione Europea considerando l'aspetto innovativo e la buona tollerabilità del farmaco, a condizione che la terapia venga accompagnata da controlli degli enzimi epatici.[2] Negli Stati Uniti la Food and Drug Administration ne ha respinto l’approvazione nel 2011.

In Italia la molecola è venduta dalla società farmaceutica Servier, che la ha anche sviluppata, con il nome commerciale di Valdoxan e Thymanax.

FarmacodinamicaModifica

Agomelatina è metabolicamente più stabile rispetto alla melatonina e possiede perciò una più lunga durata d’azione. La molecola si lega da agonista ai recettori MT1 e MT2 della melatonina che sono coinvolti nella regolazione fisiologica del ritmo circadiano. Si lega inoltre da antagonista ai recettori 5-HT2C e 5-HT2B della serotonina. In studi sperimentali condotti sul ratto, induce una maggiore secrezione di noradrenalina e dopamina nella corteccia cerebrale frontale.[3] Si ritiene che l'azione combinata sui recettori melatoninergici e serotoninergici sia, con ogni probabilità, alla base dell'effetto antidepressivo. In studi condotti su volontari sani agomelatina ha dimostrato di non alterare la vigilanza diurna e la memoria.

FarmacocineticaModifica

Agomelatina dopo somministrazione per via orale viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità è bassa (inferiore al 5% della dose orale) con ampia variabilità interindividuale e di genere, essendo più alta nelle donne. La concentrazione plasmatica massima è raggiunta nell'arco di 2 ore. La contemporanea assunzione di cibo non modifica la biodisponibilità e neppure la velocità di assorbimento. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95%. All'interno dell'organismo agomelatina viene rapidamente metabolizzata sostanzialmente ad opera del citocromo epatico CYP1A2. Anche gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19 sono coinvolti nel metabolismo, ma solo in minima parte. I metaboliti principali, derivanti da processi di idrossilazione e demetilazione, sono inattivi e sono rapidamente coniugati ed eliminati nell'urina. L'emivita media plasmatica è di circa 1-2 ore. L'escrezione avviene per via urinaria (nella misura dell'80% circa).

Usi cliniciModifica

Agomelatina trova indicazione nel trattamento del disturbo depressivo maggiore nei soggetti adulti.

Non è approvata per il trattamento dell’ansia o di altri disturbi.

Effetti collaterali ed indesideratiModifica

Agomelatina è generalmente ben tollerata e le reazioni avverse sono in genere lievi o moderate, si verificano nelle prime settimane di trattamento, sono transitorie e raramente portano all'interruzione della terapia.

In corso di trattamento si possono verificare cefalea, capogiro e vertigine, sudorazione, sonnolenza, affaticamento, insonnia, parestesie, ansia, irritabilità, irrequietezza, aggressività, incubi.
Gli effetti avversi di tipo gastrointestinale che ricorrono con maggiore frequenza sono: nausea, diarrea, stitichezza, dolore addominale. In alcuni soggetti si evidenzia un incremento dei livelli plasmatici degli enzimi epatici (AST ed ALT).

ControindicazioniModifica

Agomelatina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. Il farmaco è inoltre controindicato nei soggetti che soffrono di insufficienza epatica (ad esempio cirrosi epatica od altre gravi patologie del fegato in atto). Anche un'età superiore ai 65 anni, l'associazione con inibitori di CYP1A2, la gravidanza e allattamento materno rappresentano ulteriori controindicazioni.

DosaggiModifica

I dosaggi approvati sono di 25 mg in singolo dosaggio serale che possono essere portati a 50 mg qualora necessario.

Dopo l'approvazione in Europa segue la pubblicazione di ulteriori studi randomizzati controllati verso placebo o antidepressivi di riferimento,[4][5][6] ed in uno di questi[4] l'agomelatina non è efficace al dosaggio di 25 mg, mentre è efficace al dosaggio di 50 mg.

Evidenza clinica e approvazioneModifica

L’efficacia del farmaco è stata studiata inizialmente in 10 trial clinici che hanno investigato l’efficacia a breve termine del trattamento della depressione maggiore con Agomelatina: ne è risultato che in 6 questi il farmaco si era dimostrato più efficace del placebo, con un’efficacia almeno comparabile a quella di diversi SSRI utilizzati come confronto e una tollerabilità comparabile a questi, se non maggiore; in un altro studio era inefficace; in due studi ulteriori non erano efficaci né agomelatina né gli antidepressivi di riferimento (paroxetina e fluoxetina). Gli ultimi tre studi non sono stati pubblicati, ma sono stati descritti nella prima valutazione dell'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) che allora (2006) aveva espresso un giudizio negativo sull'approvazione di agomelatina.[7]

Una meta analisi del 2018 che ha comparato 21 diversi antidepressivi ha trovato che Agomelatina è uno dei migliori antidepressivi in termini di rapporto tra efficacia e tollerabilità.[8]

Tuttavia l’insieme degli studi utilizzati nell’analisi, sono stati messi in discussione perché trovati essere sostanzialmente affetti da Bias di pubblicazione che minano la qualità dei dati ottenuti. Passando in rassegna tutti gli studi svolti sulla molecola, sia quelli pubblicati che quelli non pubblicati (può succedere che studi che non dimostrano efficacia non vengano pubblicati) si è giunti alla conclusione che la molecola è sì è efficace nel trattamento acuto della depressione maggiore approssimativamente quanto gli SSRI (specie nel caso di sintomi gravi) ma tale miglioramento pare essere clinicamente poco rilevante e solo di poco al di sopra del placebo.[9][10]

La casa farmaceutica produttrice della molecola ha anche avviato delle sperimentazioni per valutarne l’efficacia nel trattamento dei disturbi d’ansia. Tuttavia, nel 2015, la stessa casa farmaceutica ha sospeso i trial. Altri studi sono stati condotti nel trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.[11] Ad oggi non sono presenti sostanziali riferimenti che indicano l’efficacia di Agomelatina nel trattamento dell’ansia.[12]

Tra i diversi studi svolti, sembra che Agomelatina comporti un maggiore beneficio sul sonno rispetto alla venlafaxina[13] e una riduzione delle recidive di depressione con la terapia di agomelatina[14] rispetto al placebo.

NoteModifica

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 21.03.2011
  2. ^ "Relazione al pubblico di valutazione europea Valdoxan (EPAR)
  3. ^ Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V, Rivet JM, Cussac D. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):954-64. PubMed PMID 12750432
  4. ^ a b Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, Shah A, Caputo A, Post A. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 2010 Apr;30(2):135-44. PMID 20520286
  5. ^ Stahl SM, Fava M, Trivedi MH, Caputo A, Shah A, Post A. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2010 May;71(5):616-26. PMID 20361916
  6. ^ Hale A, Corral RM, Mencacci C, Ruiz JS, Severo CA, Gentil V. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol. 2010 Nov;25(6):305-14. PMID 20856123
  7. ^ Refusal CHMP Assessment Report for Valdoxan (Agomelatine)[collegamento interrotto];
  8. ^ (EN) Corrado Barbui, Thomas Becker e Andrea Cipriani, Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials, in The British Journal of Psychiatry, vol. 203, nº 3, 2013/09, pp. 179–187, DOI:10.1192/bjp.bp.112.120196. URL consultato il 26 aprile 2019.
  9. ^ (EN) Robert H. Howland, A Benefit-Risk Assessment of Agomelatine in the Treatment of Major Depression, in Drug Safety, vol. 34, nº 9, 1º settembre 2011, pp. 709–731, DOI:10.2165/11593960-000000000-00000. URL consultato il 26 aprile 2019.
  10. ^ Giuseppe Guaiana, Sumeet Gupta e Debbie Chiodo, Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression [collegamento interrotto], in Cochrane Database of Systematic Reviews, John Wiley & Sons, Ltd, 10 novembre 2010, DOI:10.1002/14651858.cd008851. URL consultato il 26 aprile 2019.
  11. ^ Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C. Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2008 Oct;28(5):561-6. PMID 18794654
  12. ^ Agomelatine - Servier - AdisInsight, su adisinsight.springer.com. URL consultato il 26 aprile 2019.
  13. ^ Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry. 2007 Nov;68(11):1723-32. PMID 18052566
  14. ^ Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F; Agomelatine Study Group. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1128-37. PMID 19689920

Voci correlateModifica

Altri progettiModifica