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Distigmina

composto chimico
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La distigmina, in genere commercializzata come sale bromuro di distigmina, è un inibitore della colinesterasi, reversibile, con azione farmacologica molto simile a quella della piridostigmina e della neostigmina, ma più prolungata nel tempo. Chimicamente la molecola è un composto quaternario di ammonio.[1]
Il composto non è in vendita in Italia, ma in alcuni paesi europei (ad esempio nel Regno Unito) è venduto dalla società farmaceutica Sanofi-Aventis con il nome commerciale di Ubretid nella forma farmaceutica di compresse contenenti 5 mg di principio attivo.

Distigmina
Nome IUPAC
(1-metilpiridin-1-ium-3-il) N-metil-N-{6-[metil-
(1-metilpiridin-1-io-3-il)ossicarbonilammino]
esil}carbammato dibromuro
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC22H32Br2N4O4
Massa molecolare (u)576,322 g/mol
Numero CAS15876-67-2
Numero EINECS240-013-0
Codice ATCN07AA03
PubChem27522
SMILES
C[N+]1=CC=CC(=C1)OC(=O)N(C)CCCCCCN(C)C(=O)OC2=C[N+](=CC=C2)C.[Br-].[Br-]
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Intramuscolare, orale
Dati farmacocinetici
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza

Farmacodinamica modifica

Distigmina agisce inibendo in modo reversibile l'enzima colinesterasi. Questo suo effetto determina un'intensificazione ed un prolungamento dell'azione dell'acetilcolina, un mediatore chimico fisiologicamente presente a livello delle terminazioni nervose colinergiche sia nel sistema nervoso centrale (SNC) che nel sistema nervoso periferico (SNP).
In modo simile e sovrapponibile il composto comporta un'intensificazione dell'azione delle sostanze di tipo barbiturico e oppioide.

Farmacocinetica modifica

Distigmina dopo somministrazione per via orale viene scarsamente assorbita dal tratto gastroenterico: la biodisponibilità si aggira intorno al 5% o meno.[2] L'inibizione massima della colinesterasi plasmatica raggiunge un picco a 9 ore dalla somministrazione intramuscolare di distigmina bromuro e persiste per un'intera giornata. Nel giro di 24 ore dall'intramuscolare il farmaco viene eliminato dall'organismo attraverso l'emuntorio renale in una percentuale pari al 50%.[3] Dopo infusione endovenosa distigmina viene eliminata dall'organismo per l'85% con le urine e solo per una piccola frazione tramite escrezione biliare con le feci (4%). A seguito di somministrazione orale la situazione si rovescia con l'88% del farmaco eliminato con le feci e solo il 6.5% con le urine.[2]

Usi clinici modifica

È indicata nella prevenzione pre-e post-operatoria dell'atonia intestinalee dell'ileo paralitico. Trova inoltre indicazione del trattamento della vescica neurogena[4][5] e nel trattamento della ritenzione urinaria post-operatoria (in quest'ultima indicazione appare più semplice e scevro da rischi il cateterismo vescicale).[6][7]

Il farmaco, in associazione con parasimpaticomimetici a breve durata d'azione, è stato utilizzato con successo nel trattamento della miastenia gravis.[8]

Effetti collaterali e indesiderati modifica

In corso di trattamento si possono osservare diversi effetti avversi come sudorazione profusa, scialorrea, dolore addominale che può associarsi a diarrea. Alcuni soggetti riferiscono tenesmo vescicale, ovvero un bisogno continuo, quasi irrefrenabile, doloroso e spesso vano di mingere, associato a fastidiosa sensazione di calore e di bruciore urente.
Con relativa frequenza è stata anche segnalata l'insorgenza di miosi e di visione alterata. Raramente si possono verificare convulsioni[9] e disturbi di tipo parkinsoniano.[10] L'effetto avverso di maggior rischio che si può verificare durante il trattamento con distigmina bromuro è il blocco neuromuscolare dovuto all'accumulo di acetilcolina a livello delle placche motrici.

Controindicazioni modifica

Distigmina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmacologica. Il farmaco è anche controindicato nelle ostruzioni spastiche o meccaniche del tratto gastrointestinale o urinario, nello shock post-operatorio grave e in caso di insufficienza circolatoria. Nei soggetti affetti da bradicardia, ipotensione, angina pectoris, asma bronchiale, malattia di Parkinson, epilessia, ulcera peptica la somministrazione deve essere eseguita con cautela.[11][12]

Dosi terapeutiche modifica

La distigmina è somministrata per via intramuscolare a distanza di 12 ore dall'esecuzione di un'operazione chirurgica al dosaggio di 500 µg. Tale dose è ripetebile ogni 24 ore finché l'intestino non torna a canalizzarsi (ripresa delle evacuazioni) e la vescica ristabilisce le sue normali funzioni (ripresa delle minzioni).
Il farmaco può essere anche somministrato per via orale, in genere a stomaco vuoto, in dosi di 5 mg al giorno (equivalente a una compressa), in alcuni casi aumentabili fino a 10 mg/die. Nel trattamento della vescica neurogena i medesimi dosaggi vengono assunti a giorni alterni.

Sovradosaggio modifica

I sintomi e segni da intossicazione acuta da distigmina dipendono da un'eccessiva stimolazione colinergica.[13][14] Un'eccessiva persistenza di acetilcolina può infatti condurre a broncocostrizione, bradicardia, ipotensione arteriosa, scialorrea, debolezza muscolare marcata, convulsioni, paralisi respiratoria, depressione respiratoria e coma da ipossiemia. Sono state descritte anche aritmie ventricolari. La somministrazione di atropina come antidoto è specifica e molto efficace per mitigare i gravi effetti collaterali di tipo muscarinico.

Note modifica

  1. ^ HP. Breuel, W. Bohn-Olszewsky; SJ. Engelsen; EM. Samhaber; H. Niklaus, Inhibition of acetylcholinesterase by distigmine bromide (Ubretid)., in Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, vol. 31, n. 5, Mag 1993, pp. 230-5, PMID 8100221.
  2. ^ a b TB. Vree, J. Waitzinger; A. Hammermaier; S. Radhofer-Welte, Absolute bioavailability, pharmacokinetics, renal and biliary clearance of distigmine after a single oral dose in comparison to i.v. administration of 14C-distigmine-bromide in healthy volunteers., in Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 37, n. 8, Ago 1999, pp. 393-403, PMID 10475142.
  3. ^ H. Kikuchi, A. Sato; S. Tomita; M. Kano, [Intestinal absorption, organ and tissue distribution of 3H labelled distigmine bromide (true cholinesterase inhibitor) in rats and mice]., in Nihon Naika Gakkai Zasshi, vol. 60, n. 4, Apr 1971, pp. 299-304, PMID 5103723.
  4. ^ J. Yeo, P. Southwell; E. Hindmarsh, Preliminary report on the effect of distigmine bromide on the neurogenic bladder., in Med J Aust, vol. 1, n. 3, Gen 1973, pp. 116-20, PMID 4690345.
  5. ^ J. Yeo, P. Southwell; S. Rutowski; H. Marchant-Williams, A further report on the effect of distigmine bromide (Ubretid) on the neurogenic bladder., in Med J Aust, vol. 2, n. 6, Ago 1974, pp. 201-3, PMID 4424051.
  6. ^ J. Walsh, J. Bonnar, Distigmine bromide (Ubretid) for the prevention of urinary retention after vaginal hysterectomy., in J Obstet Gynaecol Br Commonw, vol. 79, n. 4, Apr 1972, pp. 377-8, PMID 5025144.
  7. ^ MD. Cameron, Distigmine bromide (ubretid) in the prevention of postoperative retention of urine., in J Obstet Gynaecol Br Commonw, vol. 73, n. 5, Ott 1966, pp. 847-8, PMID 5331476.
  8. ^ T. Ishikawa, Y. Sato, [Effects of distigmine bromide in myasthenia grauis]., in Nihon Ganka Gakkai Zasshi, vol. 71, n. 12, Dic 1967, pp. 2226-35, PMID 5627676.
  9. ^ CE. Handler, Convulsions after distigmine bromide., in Anaesth Intensive Care, vol. 10, n. 2, Mag 1982, pp. 168-9, PMID 6125110.
  10. ^ S. Sato, K. Nakamura; T. Nakahara; T. Yamamoto, [Distigmine bromide induced Parkinsonism. A case report]., in Rinsho Shinkeigaku, vol. 45, n. 8, Ago 2005, pp. 600-2, PMID 16180710.
  11. ^ H. Yamabe, H. Yasue; K. Okumura; H. Ogawa; K. Obata; S. Oshima, Coronary spastic angina precipitated by the administration of an anticholinesterase drug (distigmine bromide)., in Am Heart J, vol. 120, n. 1, Lug 1990, pp. 211-3, PMID 1972859.
  12. ^ M. Suzuki, T. Yoshii; T. Ohtsuka; O. Sasaki; Y. Hara; T. Okura; Y. Shigematsu; M. Hamada; K. Hiwada, Coronary spastic angina induced by anticholinesterase medication for myasthenia gravis--a case report., in Angiology, vol. 51, n. 12, Dic 2000, pp. 1031-4, PMID 11132996.
  13. ^ M. Tada, N. Fujita; M. Umeda; H. Koike; H. Nagai, [A case of acute distigmine bromide intoxication in the therapeutic dosage for treatment of underactive neurogenic bladder]., in No To Shinkei, vol. 56, n. 5, Mag 2004, pp. 415-9, PMID 15279199.
  14. ^ S. Yamanaka, I. Fujita; T. Murota; M. Kawakita; T. Matsuda, [Cholinergic crisis following administration of distigmine bromide: a case report]., in Hinyokika Kiyo, vol. 48, n. 1, Gen 2002, pp. 21-3, PMID 11868380.

Bibliografia modifica

  • (JA) Suzuki, Tanimura, Stability of distigmine bromine in aqueous solution, in Yakugaku Zasshi, vol. 90, n. 6, Tokyo, 1970, pp. 762-70.
  • (DE) Hertting, G., Lillie, Ch.; Harbich, I., Excretion of radioactivity in rats after intravenous and oral administration of tritiated hexamarium, a long-acting cholinesterase inhibitor, in Arzneimittel-Forschung, vol. 18, n. 4, Vienna, 1968, pp. 479-81.
  • (DE) Hohenegger, Lindner, Effect of the cholinesterase inhibitor Ubretid on diuresis and saluresis, in Wiener Klinische Wochenschrift, vol. 81, n. 45, 1969, pp. 823-4.

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