Numero di riproduzione di base

numero di nuovi casi generati in media da un singolo contagiato durante un'epidemia

Il numero di riproduzione di base[1], indicato e conosciuto come R0 (dizione: erre con zero),[2] indica, in epidemiologia, la potenziale trasmissibilità di una malattia infettiva. Più precisamente esso rappresenta il numero di nuovi casi generati, in media, da un singolo caso durante il proprio periodo infettivo, in una popolazione che altrimenti non sarebbe infetta: esprime quindi il numero atteso di nuove infezioni originatesi da un singolo individuo nel corso del suo intero periodo di infettività, in una popolazione interamente suscettibile.[2]

Simulazione della trasmissibilità di una epidemia con R0=2 (Ebola) e con R0=4 (SARS)

Il concetto trae origine dal tasso netto di riproduzione, utilizzando il termine originario derivato dagli studi demografici; viene anche detto "numero di riproduzione netto" o in certi casi "tasso di riproduzione virale". La definizione del parametro R0 come metrica nella biologia o epidemiologia matematica non è universalmente condivisa.

Vari studi ritengono improprio l'uso del termine "tasso", in quanto suggerisce una metrica di una quantità in una unità di tempo. Se R0 fosse un tasso che coinvolge il tempo, fornirebbe informazioni sulla velocità con cui un'epidemia si diffonderà attraverso una popolazione. Ma R0 non indica se si verificheranno nuovi casi entro 24 ore dal caso iniziale o mesi dopo, proprio come R0 non indica se la malattia prodotta dall'infezione è grave. L'incoerenza nel nome e nella definizione del parametro R0 è stata potenzialmente una causa di incomprensione del suo significato.[3][4]

StoriaModifica

Le radici del concetto di riproduzione di base possono essere rintracciate attraverso il lavoro di Ronald Ross, Alfred Lotka e altri,[5] ma la sua prima applicazione moderna in epidemiologia fu di George MacDonald nel 1952, che costruì modelli della diffusione della malaria considerando le ondate successive di infezione come generazioni successive nello sviluppo demografico di una popolazione.[6][7]

La storia del concetto e calcolo del R0 nel suo passaggio tra le diverse discipline, dalla demografia e ecologia, all'epidemologia, infettivologia e statistica medica non evidenzia una chiara convergenza e oggi sia i modelli di calcolo sia le definizioni possono differire anche notevolmente.[8]

DefinizioneModifica

Il processo di definizione, calcolo, interpretazione e applicazione di R0 è tutt'altro che semplice.[9] Sono state proposte numerose definizioni simili ma non identiche.

Dietz afferma che R0 è "il numero di casi secondari che un caso produrrebbe in una popolazione completamente suscettibile".[10] Fine integra questa definizione con la descrizione "numero medio di casi secondari".[11] Diekmann e colleghi usano la descrizione "numero previsto di casi secondari" e forniscono ulteriore specificità alla terminologia relativa a un singolo caso.[12] Alcune definizioni, come quella del Dipartimento della Salute australiano, aggiungono l'assenza di "qualsiasi intervento deliberato nella trasmissione della malattia".[13]

Il numero di riproduzione di base non deve essere confuso con il numero di riproduzione effettiva R, che è il numero di casi generati nello stato attuale di una popolazione e che dipende dalla frazione (V) di popolazione non suscettibile, cioè immune all’infezione, essendo R=R0(1 – V). Per definizione, R0 non può essere modificato attraverso campagne di vaccinazione come invece avviene per R. Inoltre è importante notare che sia R sia R0 sono numeri senza dimensioni e non tassi.[14][13]

Il numero di riproduzione di base è influenzato da vari fattori, tra i quali la durata del periodo di infettività, la suscettibilità dell'organismo e il numero di individui suscettibili, all'interno della popolazione, coi quali i pazienti infetti entrano in contatto.

Sebbene R0 rappresenti una realtà biologica, questo valore è generalmente stimato con complessi modelli matematici sviluppati utilizzando varie ipotesi.[15] L'interpretazione delle stime di R0 derivate da diversi modelli richiede una comprensione delle strutture, degli input e delle interazioni dei modelli. In popolazioni non omogenee il calcolo del R0 e della dinamica di una epidemia è molto complesso.

UtilizziModifica

Gli usi più importanti e comuni di R0 sono: determinare se una malattia infettiva emergente può diffondersi in una popolazione, quale percentuale della popolazione dovrebbe essere immunizzata attraverso la vaccinazione per sradicare una malattia, prevedere quale potrebbe essere il numero di contagiati in una epidemia o la durata della fase espansiva (il periodo tra l'inizio e il picco) dell'epidemia.

Nei modelli di infezione comunemente usati se R0 < 1, l'infezione sul lungo termine si estinguerà, mentre se R0 > 1 l'infezione potrà diffondersi nella popolazione. Generalmente, più è alto il valore di R0, più difficile è controllare l'epidemia.

In un modello semplificato e con un vaccino efficace al 100%, la quota di popolazione che deve essere immune - per precedenti infezioni risolte o per vaccinazione (copertura vaccinale) - per prevenire la diffusione dell'infezione, è data da 1 - 1/R0.

Più alto è R0 più alta è la percentuale di popolazione immune per raggiungere l'immunità di gregge.[11]

Al contrario, la proporzione della popolazione che rimane suscettibile alle infezioni nella condizione di equilibrio endemico è 1/R0.

Variabilità e incertezze del R0Modifica

Stime di R0
Malattia Trasmissione R 0
MERS Goccioline respiratorie 0,3-0,8[16]
Influenza

(ceppi stagionali)

Goccioline respiratorie 0,9–2,1[17]
Influenza suina

( H1N1 del 2009 )

Goccioline respiratorie 1,4–1,6[18]
Influenza spagnola

( H1N1 del 1918 )

Goccioline respiratorie 1,4–2,8[19]
Influenza di Hong Kong

( H3N2 del 1968 )

Goccioline respiratorie 1,1–3,6[20]
Ebola

( epidemia del 2014 )

Fluidi corporei 1,5–2,5[21]
Difterite Saliva 1,7–4,3[22]
HIV / AIDS Fluidi corporei 1,09-2,15[23]
SARS Goccioline respiratorie 2–5[24]
Vaiolo Goccioline respiratorie 3,5–6[25]
Parotite Goccioline respiratorie 10-12[26]
Rosolia Goccioline respiratorie 4,3-9,2[27]
Pertosse Goccioline respiratorie 5,5[28]
Varicella Aerotrasportato 3,7-5[29]
Morbillo Aerotrasportato 12-18[30]

Per ogni agente infettivo, la letteratura scientifica potrebbe riportare numerosi valori R0 diversi.[31]

R0 si basa necessariamente su semplificazioni e dipende da moltissimi fattori, in parte imprevedibili (es.: congiunzione con un terremoto, un evento meteorologico o socioeconomico, una crisi umanitaria o una guerra).

La scelta dei modelli (e dei parametri inseriti) influenza i risultati, che possono differire sensibilmente in studi diversi.

Tale discrepanza è normale e può avere 3 motivi:[32]

  1. Le variabili considerate differiscono;
  2. I metodi di modellazione differiscono;
  3. Le procedure di stima differiscono.

Le stime del valore di R0 sono spesso calcolate in funzione di 3 parametri primari:

  1. la durata della contagiosità dopo l'infezione di una persona;
  2. la probabilità di infezione per contatto tra una persona sensibile e una persona infettiva o un vettore;
  3. il tasso di contatto,

insieme con parametri accessori che possono essere aggiunti per descrivere cicli di trasmissione più complessi.[10]

Provvedimenti sociali e di sanità pubblica influenzano le dinamiche di trasmissione e quindi sono rilevanti per la stima dei valori di R0.[9]

Tuttavia, anche se l'infettività di un patogeno (cioè la probabilità di infezione che si verifica dopo che si è verificato un contatto efficace) e la durata della contagiosità sono costanti biologiche, R0 varierà se le interazioni sociali variano nel tempo o nello spazio. Qualsiasi fattore che potrebbe influenzare il tasso di contatto, compresa la densità di popolazione (ad es. rurale vs. urbano), l'organizzazione sociale (ad es. integrata vs. segregata) e la stagionalità (ad es. stagione umida vs. piovosa per infezioni trasmesse da vettori), alla fine influenza l'R0. Poiché R0 è una funzione dell'effettivo tasso di contatto, il valore di R0 è una funzione del comportamento e dell'organizzazione sociale umana, nonché delle caratteristiche biologiche innate degli agenti patogeni.

La stima del R0 presuppone che il numero di infezioni secondarie prodotte da un singolo caso non vari. In realtà alcuni agenti patogeni, come i virus, possono mutare e diventare più o meno contagiosi e/o pericolosi. Ci sono poi soggetti che sono superinfettori ed eventi di super-propagazione, in cui un singolo soggetto, magari asintomatico, può infettare un grande numero di persone.

La variabilità nelle stime del valore di R0 per malattie infettive può essere molto ampia. Più di 20 diversi valori di R0 (da 5,4 a 18) sono stati riportati per il morbillo.[33] Sempre in merito al morbillo, una revisione del 2017, ha identificato stime di R0 fatte su dati rilevati localmente che vanno da 3,7 a 203,3.[34]

Nessun modello può prendere in considerazione tutta l'eterogeneità spazio-temporale di un contesto eco-epidemiologico, o anche il grado di trasmissibilità o vulnerabilità alle infezioni. Inoltre, nel mondo reale, il numero riproduttivo di base viene costantemente modificato durante l'epidemia, in particolare dalle misure di contenimento, di controllo adottate o imposte proprio per ridurlo.

Modelli per il calcolo del R0 di una epidemiaModifica

 Lo stesso argomento in dettaglio: Modelli matematici in epidemiologia.
 
Simulazione della diffusione epidemica di un modello SIR con R0=8
Blu=suscettibili
Celeste=infetti
Marrone=recuperati

Contare il numero di casi di infezione durante un'epidemia può essere estremamente difficile, anche quando i funzionari della sanità pubblica usano la sorveglianza attiva e la ricerca dei contatti per tentare di localizzare tutte le persone infette. Sebbene sia possibile misurare il tasso d'attacco e il tasso d'attacco secondario riferiti a uno specifico periodo temporale, il valore di R0 è quasi sempre stimato dai dati sieroepidemiologici o utilizzando modelli matematici teorici.

Sono quasi cento anni che si usano modelli matematici per descrivere la dinamica delle epidemie. Infatti i modelli attualmente usati in gran parte originano dal modello proposto da Kermack e McKendrick nel 1927.[35] I modelli matematici più utilizzati necessitano di classificare la popolazione in compartimenti:

  •  , suscettibili
  •  , infetti / infettivi
  •  , esposti, quando ad esempio la malattia richiede due settimane per rendere l'individuo infettivo
  •  , deceduti
  •  , recuperati, guariti dopo aver contratto la malattia
  •  , rimossi, soggetti non infettabili perché immuni o isolati
  •  , soggetti con immunità o infettività dalla nascita, materna
  •  , soggetti portatori (carrier) asintomatici
  •  , soggetti ospedalizzati
  •  , soggetti in quarantena

Per completare i modelli matematici si devono stimare alcuni parametri: età di infezione, cioè da quanto tempo è passato dal contagio, infettività, frequenza di contatto, periodo di incubazione, periodo infettivo, intervallo seriale, cioè il tempo fra la comparsa dei sintomi in un infetto e la comparsa dei sintomi in un individuo infettato dal primo, e altri parametri ricavati sul campo. Si deve anche definire la legge secondo cui si infettano i suscettibili. I modelli più semplici utilizzano la legge di azione di massa (sistema omogeneo) dove si assume che ogni individuo abbia la stessa probabilità di contattare qualunque altro individuo nella popolazione, indipendentemente dai contatti passati.[36][37][38] La maggioranza dei modelli matematici viene denotata da un acronimo che rappresenta il flusso dell'epidemia tra i diversi compartimenti di popolazione.

  • SI :  
  • SIS :  
  • SIR :  
  • SEIR :  
  • MSIR :  
  • MSEIR :  

I modelli possono adattarsi a malattie infettive nella fase epidemica o endemica, a sistema aperto (considerando nascite e morti) o chiuso. I modelli più semplici permettono di ricavare R0 da una serie di equazioni differenziali mentre nei modelli più complessi si deve ricorrere al calcolo matriciale. I modelli, deterministici (che producono gli stessi risultati ogni volta che vengono eseguiti) o stocastici (che generano una distribuzione di risultati probabili sulla base delle variazioni degli input) danno R0 diversi.[36]

Calcolo del R0 basato sull'età media degli infettatiModifica

Esiste un caso particolare in cui R0 può essere stimato senza utilizzare sistemi di equazioni differenziali. Una malattia infettiva è endemica se continua a esistere all'interno di una popolazione senza influenze esterne. Ciò significa che in media ogni persona malata ne infetta esattamente un'altra. Se questo valore fosse inferiore, la malattia si estinguerebbe, se fosse più grande, si svilupperebbe in un'epidemia a causa della crescita esponenziale. Matematicamente parlando, questo significa:

  essendo   la quota di suscettibili rispetto alla popolazione totale.

Affinché una malattia con un elevato numero riproduttivo di base rimanga endemica, il numero di persone che sono effettivamente suscettibili deve essere necessariamente piccolo.

In una popolazione con piramide dell'età rettangolare si può presumere che ogni individuo della popolazione abbia esattamente la stessa aspettativa di vita. Se l'età media degli infettabili, le persone più giovani sono sensibili, mentre le persone anziane sono già state immunizzate (o sono ancora infettive) da una precedente infezione. Di conseguenza, la percentuale di coloro che sono infettabili è:

  essendo   l'età media della popolazione e   l'età media degli infettati.

Nel caso endemico, tuttavia, vale anche:

 

Quindi questo vale

 [39]

che consente una stima del numero di riproduzione di base facilmente determinabile.

Nel caso in cui la piramide dell'età della popolazione sia esponenziale, si devono utilizzare modelli basati su sistemi di equazioni differenziali ordinarie con cui determinare l'equilibrio endemico da cui si ricava:

 [39]

Calcolo di R0 con periodo infettivo latente e con isolamento dopo la diagnosiModifica

Durante un'epidemia, in genere il numero di infezioni diagnosticate col tempo è conosciuto. Nelle prime fasi di un'epidemia, la crescita è esponenziale, con un tasso di crescita logaritmico

 

dove   può essere interpretato come il numero cumulativo di diagnosi (compresi gli individui che si sono ripresi) o il numero attuale di pazienti positivi; il tasso di crescita logaritmica è lo stesso per entrambe le definizioni. Per stimare   sono necessarie ipotesi sul ritardo tra l'infezione e la diagnosi e il tempo che intercorre tra l'infezione e l'infettività.

Un modello più realistico per calcolare il numero di riproduzione di base in una epidemia dove vengono assunte misure di contenimento, come l'isolamento dei diagnosticati positivi, considera quindi anche i seguenti parametri:

  • un individuo è infetto, ma non ha sintomi e non infetta ancora gli altri entra nel compartimento  . La durata dello stato esposto è  .
  • un individuo è infetto, non ha sintomi, ma infetta gli altri. La durata dello stato infettivo latente è  . L'individuo infetta altre persone durante questo periodo.
  • Se per prevenire ulteriori infezioni nelle misure di contenimento viene disposto l'isolamento dopo la diagnosi positiva: gli individui isolati, se l'isolamento è efficace, rientrano tra i rimossi  .[40]

In questo caso si può utilizzare un modello SEIR e R0 può essere scritto nella seguente forma[41]:

 

  può essere calcolato considerando l'equazione differenziale per il numero di soggetti esposti   e il numero dei soggetti infettivi nel periodo di latenza  

 

  è il più grande autovalore della matrice, cioè, essendo   allora   da cui è possibile ricavare  .[41]

NoteModifica

  1. ^ Spesso impropriamente indicato dai media come "indice di trasmissibilità" o "indice del contagio".
  2. ^ a b Che cos’è R0 e perché è così importante - ISS, su www.iss.it. URL consultato il 30 marzo 2020.
  3. ^ (EN) Paul L. Delamater, Erica J. Street e Timothy F. Leslie, Complexity of the Basic Reproduction Number (R0) - Volume 25, Number 1—January 2019 - Emerging Infectious Diseases journal - CDC, DOI:10.3201/eid2501.171901. URL consultato il 30 marzo 2020.
  4. ^ Notes On R0 James Holland Jones ∗ Department of Anthropological Sciences Stanford University May 1, 2007 (PDF), su web.stanford.edu.
  5. ^ Popolazioni malthusiane - II (modello di Lotka-Von Foerster), su dei.unipd.it.
  6. ^ G. Macdonald, Malaria in Britain, in BMJ, vol. 2, n. 4775, 12 luglio 1952, pp. 92–92, DOI:10.1136/bmj.2.4775.92-a. URL consultato il 30 marzo 2020.
  7. ^ G. Covell, EPIDEMIOLOGY AND CONTROL OF MALARIA, in BMJ, vol. 2, n. 5059, 21 dicembre 1957, pp. 1477–1477, DOI:10.1136/bmj.2.5059.1477. URL consultato il 30 marzo 2020.
  8. ^ J.A.P. Heesterbeek, A brief history of R0 and a recipe for its calculation, in Acta Biotheoretica, vol. 50, n. 3, 2002, pp. 189–204, DOI:10.1023/A:1016599411804. URL consultato il 30 marzo 2020.
  9. ^ a b Benjamin Ridenhour, Jessica M. Kowalik e David K. Shay, Unraveling R0: Considerations for Public Health Applications, in American Journal of Public Health, vol. 104, n. 2, 2014-02, pp. e32–e41, DOI:10.2105/ajph.2013.301704. URL consultato il 30 marzo 2020.
  10. ^ a b K. Dietz, The estimation of the basic reproduction number for infectious diseases, in Statistical Methods in Medical Research, vol. 2, n. 1, 1993-03, pp. 23–41, DOI:10.1177/096228029300200103. URL consultato il 30 marzo 2020.
  11. ^ a b Paul E. M. Fine, Herd Immunity: History, Theory, Practice, in Epidemiologic Reviews, vol. 15, n. 2, 1993, pp. 265–302, DOI:10.1093/oxfordjournals.epirev.a036121. URL consultato il 30 marzo 2020.
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