Recettore di tipo NOD

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I recettori di tipo NOD (in inglese NOD-like receptor, abbreviato NLR), sono recettori citoplasmatici espressi dalle cellule dell'immunità innata. Fanno parte dei PRR (Pattern Recognition Receptors), insieme ai TLR e altri recettori che riconoscono profili molecolari. Possono riconoscere strutture associate a microrganismi patogeni (PAMPs) o associate al danno cellulare (DAMPs), attivando la risposta immunitaria innata e l'infiammazione. Sono coinvolti nella formazione di un particolare complesso molecolare, detto inflammasoma, che promuove l'infiammazione in risposta a PAMPs o DAMPs e può scatenare un tipo di morte cellulare infiammatoria detto piroptosi.

StrutturaModifica

I NLR sono recettori citoplasmatici composti, solitamente, da tre domini:

  • Dominio ricco di residui di leucina, capace di riconoscere uno specifico ligando (PAMPs o DAMPs).
  • Dominio NACHT, responsabile dell'oligomerizzazione.
  • Dominio effettore, recluta altre proteine per permettere la formazione del'inflammasoma. Può essere di tre tipi: CARD, Pyrin o BIR.

In funzione del dominio effettore è possibile classificarli in 3 sottofamiglie: NLRB (dominio BIR), NLRC (dominio CARD), NLRP (dominio Pyrin).

FunzionamentoModifica

Il riconoscimento di PAMPs o DAMPs da parte dei NLR avviene nel citosol, questo può essere possibile grazie al passaggio di molecole microbiche all'interno delle cellule direttamente grazie al meccanismo patogeno di batteri o virus, oppure ci può essere il passaggio di PAMPs o DAMPs nel citosol delle cellule fagocitiche a partire dal fagolisosoma. Inoltre anche squilibri ionici, come l'aumento di K+, possono indurre la loro attivazione.

NLRCModifica

Espressi soprattutto dalle cellule delle barriere epiteliali e fagociti, riconoscono peptidoglicani della parete batterica. Fanno parte di questa famiglia i recettori:

Una volta riconosciuti i ligandi, i recettori NLR oligomerizzano e il dominio CARD recluta le chinasi RIP2, responsabili dell'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB, attivando così la risposta infiammatoria.

NLRPModifica

Possono riconoscere

Grazie al riconoscimento di cristalli di urato monosodico, i NLR sono responsabili dell'attivazione dell'infiammazione nella patogenesi della gotta[2], così come della pseudogotta con il riconoscimento di cristalli di calcio pirofosfato. Inoltre è possibile il riconoscimento dei cristalli di colesterolo, giocando quindi un ruolo fondamentale nella patogenesi dell'aterosclerosi[3]. Il riconoscimento di polveri quali asbesto e silicio mette in atto i meccanismi di infiammazione che portano alla fibrosi polmonare. Una terapia possibile contro queste patologie è la somministrazione di antagonisti dell'IL-1[4]. Sono state inoltre descritte delle mutazioni gain-of-function di recettori NLRP coinvolte nella patogenesi di malattie autoimmuni[5].

I recettori NLRP contengono il dominio effettore Pyrin (da pyro, fuoco) che permette la formazione di un particolare complesso proteico detto inflammasoma.

InflammasomaModifica

In seguito al legame con il ligando specifico, i recettori NLRP oligomerizzano grazie al reclutamento di una proteina adattatrice ASC. Una volta oligomerizzati il loro dominio Pyrin è capace di reclutare il precursore, ancora inattivo, della caspasi-1. Dopo essersi associata la caspasi-1 si attiva, formando così l'inflammasoma. La caspasi-1 è capace di attivare, attraverso taglio proteolitico, il precursore dell'IL-1β e dell'IL-18. Queste due citochine vengono liberate all'esterno attivando l'infiammazione.

Grazie alla produzione di IL-18 da parte dell'attivazione di NLRP6 nell'intestino, si ha l'attivazione di linfociti T e cellule NK che secernono IFN-γ stimolando l'attivazione macrofagica senza produzione dell'infiammazione. Questo meccanismo è fondamentale per non scatenare una risposta infiammatoria in risposta al microbiota[6].

PiroptosiModifica

La piroptosi è un tipo di morte cellulare infiammatoria caspasi-1 mediata. In caso di stimoli infiammatori molto forti, si può avere un'iperattivazione della caspasi-1 innescata da NLRP che porta alla formazione di pori sulla membrana cellulare causando la morte della cellula per lisi osmotica[7]. Questo processo può essere possibile anche in assenza di IL-1β IL-18, e porta ad un'attivazione dell'infiammazione a causa della presenza in ambiente extracellulare di strutture cellulari (DAMPs).

NoteModifica

  1. ^ Maev, I. V., and D. N. Andreev. "Moderne vedute sul contributo delle mutazioni del gene NOD2/CARD15 nell'eziopatogenesi della malattia di Crohn." Italian Science Rev 3.12 (2014): 122-126.
  2. ^ Kingsbury, Sarah R., Philip G. Conaghan, and Michael F. McDermott. "The role of the NLRP3 inflammasome in gout." J Inflamm Res 4 (2011): 39-49.
  3. ^ Duewell, Peter, et al. "NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals." Nature 464.7293 (2010): 1357-1361.
  4. ^ So, Alexander, et al. "A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout." Arthritis research & therapy 9.2 (2007): 1.
  5. ^ Gattorno, Marco, and Roberta Caorsi. "Le malattie autoinfiammatorie: quando sospettarle e come orientarsi." Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 16 (2011): 26.
  6. ^ Damman, Christopher J., et al. "The Microbiome and Inflammatory Bowel Disease: Is There a Therapeutic Role for Fecal Microbiota Transplantation&quest." The American journal of gastroenterology 107.10 (2012): 1452-1459.
  7. ^ Fink, Susan L., and Brad T. Cookson. "Caspase‐1‐dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages." Cellular microbiology 8.11 (2006): 1812-1825.

BibliografiaModifica

  • Abdul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillari, Immunologia cellulare e molecolare, Milano, ELSEVIER, 2012, ISBN 978-88-214-3270-5.
  • V. Kumar, A. K. Abbas, J.C. Aster, Le basi patologiche delle malattie, Edra Masson, 2015, ISBN 978-1-4557-2613-4

Voci correlateModifica