Recettore di tipo NOD
I recettori di tipo NOD (in inglese NOD-like receptor, abbreviato NLR), sono recettori citoplasmatici espressi dalle cellule dell'immunità innata. Fanno parte dei PRR (Pattern Recognition Receptors), insieme ai TLR e altri recettori che riconoscono profili molecolari. Possono riconoscere strutture associate a microrganismi patogeni (PAMPs) o associate al danno cellulare (DAMPs), attivando la risposta immunitaria innata e l'infiammazione. Sono coinvolti nella formazione di un particolare complesso molecolare, detto inflammasoma, che promuove l'infiammazione in risposta a PAMPs o DAMPs e può scatenare un tipo di morte cellulare infiammatoria detto piroptosi.
Struttura modifica
I NLR sono recettori citoplasmatici composti, solitamente, da tre domini:
- Dominio ricco di residui di leucina, capace di riconoscere uno specifico ligando (PAMPs o DAMPs).
- Dominio NACHT, responsabile dell'oligomerizzazione.
- Dominio effettore, recluta altre proteine per permettere la formazione dell'inflammasoma. Può essere di tre tipi: CARD, Pyrin o BIR.
In funzione del dominio effettore è possibile classificarli in 3 sottofamiglie: NLRB (dominio BIR), NLRC (dominio CARD), NLRP (dominio Pyrin).
Funzionamento modifica
Il riconoscimento di PAMPs o DAMPs da parte dei NLR avviene nel citosol, questo può essere possibile grazie al passaggio di molecole microbiche all'interno delle cellule direttamente grazie al meccanismo patogeno di batteri o virus, oppure ci può essere il passaggio di PAMPs o DAMPs nel citosol delle cellule fagocitiche a partire dal fagolisosoma. Inoltre anche squilibri ionici, come l'aumento di K+, possono indurre la loro attivazione.
NLRC modifica
Espressi soprattutto dalle cellule delle barriere epiteliali e fagociti, riconoscono peptidoglicani della parete batterica. Fanno parte di questa famiglia i recettori:
- NOD1: riconosce prevalentemente strutture derivate da batteri Gram-negativi.
- NOD2: riconosce muramil-peptide espresso sia da Gram-positivi che Gram-negativi. Questo recettore è espresso in particolar modo nelle cellule di Paneth, queste in risposta a strutture del microbiota provenienti dal lume intestinale, grazie all'attività di NOD2, producono e secernono defensine. Alcuni polimorfismi di NOD2 predispongono all'insorgenza della malattia di Crohn[1].
Una volta riconosciuti i ligandi, i recettori NLR oligomerizzano e il dominio CARD recluta le chinasi RIP2, responsabili dell'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB, attivando così la risposta infiammatoria.
NLRP modifica
Possono riconoscere
- Strutture microbiche: LPS, tossine, flagellina, muramil-peptide, RNA batterici e virali.
- Molecole endogene: ATP extracellulare e altri DAMPs, rilasciate dalle cellule in necrosi e trasportato nel citoplasma.
- Sostanze cristalline: esogene (come asbesto e silicio) o endogene (come urato monosodico e calcio pirofosfato).
Grazie al riconoscimento di cristalli di urato monosodico, i NLR sono responsabili dell'attivazione dell'infiammazione nella patogenesi della gotta[2], così come della pseudogotta con il riconoscimento di cristalli di calcio pirofosfato. Inoltre è possibile il riconoscimento dei cristalli di colesterolo, giocando quindi un ruolo fondamentale nella patogenesi dell'aterosclerosi[3]. Il riconoscimento di polveri quali asbesto e silicio mette in atto i meccanismi di infiammazione che portano alla fibrosi polmonare. Una terapia possibile contro queste patologie è la somministrazione di antagonisti dell'IL-1[4]. Sono state inoltre descritte delle mutazioni gain-of-function di recettori NLRP coinvolte nella patogenesi di malattie autoimmuni[5].
I recettori NLRP contengono il dominio effettore Pyrin (da pyro, fuoco) che permette la formazione di un particolare complesso proteico detto inflammasoma.
Inflammasoma modifica
In seguito al legame con il ligando specifico, i recettori NLRP oligomerizzano grazie al reclutamento di una proteina adattatrice ASC. Una volta oligomerizzati il loro dominio Pyrin è capace di reclutare il precursore, ancora inattivo, della caspasi-1. Dopo essersi associata la caspasi-1 si attiva, formando così l'inflammasoma. La caspasi-1 è capace di attivare, attraverso taglio proteolitico, il precursore dell'IL-1β e dell'IL-18. Queste due citochine vengono liberate all'esterno attivando l'infiammazione.
Grazie alla produzione di IL-18 da parte dell'attivazione di NLRP6 nell'intestino, si ha l'attivazione di linfociti T e cellule NK che secernono IFN-γ stimolando l'attivazione macrofagica senza produzione dell'infiammazione. Questo meccanismo è fondamentale per non scatenare una risposta infiammatoria in risposta al microbiota[6].
Piroptosi modifica
La piroptosi è un tipo di morte cellulare infiammatoria caspasi-1 mediata. In caso di stimoli infiammatori molto forti, si può avere un'iperattivazione della caspasi-1 innescata da NLRP che porta alla formazione di pori sulla membrana cellulare causando la morte della cellula per lisi osmotica[7]. Questo processo può essere possibile anche in assenza di IL-1β IL-18, e porta ad un'attivazione dell'infiammazione a causa della presenza in ambiente extracellulare di strutture cellulari (DAMPs).
Note modifica
- ^ Maev, I. V., and D. N. Andreev. "Moderne vedute sul contributo delle mutazioni del gene NOD2/CARD15 nell'eziopatogenesi della malattia di Crohn." Italian Science Rev 3.12 (2014): 122-126.
- ^ Kingsbury, Sarah R., Philip G. Conaghan, and Michael F. McDermott. "The role of the NLRP3 inflammasome in gout." J Inflamm Res 4 (2011): 39-49.
- ^ Duewell, Peter, et al. "NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals." Nature 464.7293 (2010): 1357-1361.
- ^ So, Alexander, et al. "A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout." Arthritis research & therapy 9.2 (2007): 1.
- ^ Gattorno, Marco, and Roberta Caorsi. "Le malattie autoinfiammatorie: quando sospettarle e come orientarsi." Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 16 (2011): 26.
- ^ Damman, Christopher J., et al. "The Microbiome and Inflammatory Bowel Disease: Is There a Therapeutic Role for Fecal Microbiota Transplantation&quest." The American journal of gastroenterology 107.10 (2012): 1452-1459.
- ^ Fink, Susan L., and Brad T. Cookson. "Caspase‐1‐dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages." Cellular microbiology 8.11 (2006): 1812-1825.
Bibliografia modifica
- Abdul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillari, Immunologia cellulare e molecolare, Milano, ELSEVIER, 2012, ISBN 978-88-214-3270-5.
- V. Kumar, A. K. Abbas, J.C. Aster, Le basi patologiche delle malattie, Edra Masson, 2015, ISBN 978-1-4557-2613-4