Humphries è stato scelto dalla franchigia degli Utah Jazz nel 2004 come quattordicesima scelta al draft NBA. Ha trascorso due stagioni con i Jazz, con una media 3,6 punti per gara e 2,7 rimbalzi per gara in 11,6 minuti a partita. L'8 giugno 2006, Humphries è stato scambiato insieme a Robert Whaley ai Toronto Raptors in cambio di Rafael Araújo. Nella stagione 2006-07, dopo un avvio lento in cui egli non ha ricevuto molti occasioni dal coach dei Raptors Sam Mitchell, anche a causa della presenza in squadra di Chris Bosh, Humphries si è rivelato un valido rimbalzista e giocatore di energia e ha contribuito alla vittoria dei Raptors al loro primo titolo di divisione.
Il 28 marzo 2007, ha preso sette rimbalzi offensivi in 27 minuti contro i Miami Heat di Dwyane Wade, che diventò il suo career-high. Ha superato tale performance con nove rimbalzi offensivi e 18 totali in una vittoria contro i Detroit Pistons il 13 aprile 2007. Ha concluso la sua stagione inaugurale con i Raptors con un career-high di 3,1 rimbalzi e 3,8 punti per gara con il 47% di percentuale nel tiro del campo. Il 9 luglio 2009, Humphries, Shawn Marion e Nathan Jawai sono stati scambiati per i Dallas Mavericks come una parte dei four-team accordo tra i Raptors, Mavericks, Orlando Magic e Memphis Grizzlies.
L'11 gennaio 2010 i Mavericks scambiano Humphries con Shawne Williams dai New Jersey Nets, al fine di riacquistare Eduardo Nájera. Il 27 gennaio 2010 Humphries ha segnato un career-high di 25 punti contro i Los Angeles Clippers. La stagione 2011 è stata esaltante per Humphries, con media una doppia-doppia in punti e rimbalzi, portando a referto 10,0 punti per gara e 10,4 rimbalzi per gara. Il 21 dicembre 2011 Humphries ha firmato un contratto annuale da 8 milioni di dollari con i New Jersey Nets. Il 15 luglio 2014 firma un contratto sign-and-trade con i Celtics e viene ceduto ai Washington Wizards in cambio di una seconda scelta futura e una trade exception.
Il 20 agosto 2011 ha sposato a Santa BarbaraKim Kardashian, showgirl americana, da cui ha divorziato il 31 ottobre dello stesso anno, dopo soli 72 giorni di matrimonio, a causa dei caratteri incompatibili.