Recettore della dopamina D1

proteina che nell'uomo è codificata dal gene RDD1
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Il recettore della dopamina D1, anche noto come RDD1 (DRD1 in inglese), è un proteina che nell'uomo è codificata dal gene RDD1 .[1][2][3]

Distribuzione tissutaleModifica

Basandosi sul Northern blot e le tecniche di ibridizzazione in situ, l'espressione dell'mRNA DRD1 nel sistema nervoso centrale è maggiore nello striato dorsale (caudato e putamen ) e striato ventrale ( nucleo accumbens e tubercolo olfattivo).[4] Bassi livelli di espressione dell'mRNA DRD1 si registrano nell'amigdala basolaterale, corteccia cerebrale, setto, talamo, e ipotalamo.[4]

FunzioneModifica

Il recettore dopaminergico del sottotipo D1 è il recettore per la dopamina più abbondante nel sistema nervoso centrale. Questi recettori accoppiati a proteine G stimolano l'adenilato ciclasi e attivano indirettamente la protein-chinasi A, stimolando il neurone. I recettori D1 regolano la crescita e lo sviluppo neuronale, mediano alcune risposte comportamentali, e modulano il recettore della dopamina D2.[5] Siti di trascrizione alternativa si traducono in due varianti di trascrizione di questo gene.[6] Si è osservata la formazione di eteromeri D1-D2.

ProduzioneModifica

Nell'uomo, il gene DRD1 è espresso principalmente nello striato; nel topo sia nello striato che nel nucleus accumbens e nel tubercolo olfattorio. Sono stati trovati modelli di espressione del gene dall'Allen Brain Atlas nell'uomo e nel topo (la Allen Mouse and Human Brain Atlases sono progetti dell'Allen Institute for Brain Science di Seattle, che cercano di coniugare la genomica con la neuroanatomia per la creazione di mappe di espressione genica per il topo e il cervello umano).

LigandiModifica

 
Strutture chimiche degli agonisti selettivi D1[7][8]

Esistono una serie di ligandi selettivi per i recettori D1. La maggior parte dei ligandi noti sono basati sulla diidrexidina o sul prototipo di agonista parziale delle benzoazepine SKF-38393 (derivato dall'antagonista prototipo SCH-23390)[9]. Il recettore D1 ha un alto grado di omologia strutturale con il recettore della dopamina D5, ed entrambi legano farmaci simili.[10] Nessuno dei ligandi noti è selettivo per il D1 o il D5, ma le benzoazepine generalmente sono più selettive per i recettori D1 e D5 rispetto alla famiglia dei recettori D2. Alcune benzoazepine hanno alta attività intrinseca, mentre altre no. Nel 2015 è stato scoperto il primo modulatore allosterico positivo per il recettore D1 umano.[11]

AgonistiModifica

Molti agonisti del recettore D1 sono usati in clinica. Questi includono apomorfina, pergolide, rotigotina e terguride. Questi farmaci sono preferenzialmente agonisti dei recettori D2-like. Il fenoldopam è un agonista parziale selettivo del recettore D1 che non attraversa la barriera emato-encefalica e viene usato per via endovenosa nel trattamento dell'ipertensione. Diidroexidina e adrogolide (ABT-431) (un profarmaco di A-86929 con migliorata biodisponibilità) sono gli unici agonisti selettivi selettivi del tipo D1 studiati clinicamente negli esseri umani, attivi a livello centrale[12]. Ma poiché provocano rispettivamente ipotensione profonda e discinesi, non sono stati sviluppati ulteriormente per uso clinico.[12][13][14]

Lista dei D 1 agonistiModifica

  • Derivati delle Diidroexidine
    • A-86929 - agonista pieno con selettività 14 volte per D1 rispetto a D2[9][15][16]
    • Diidrexidina - agonista pieno con selettività 10 volte per D1 rispetto a D2 studiato in clinica di Fase II come potenziatore cognitivo.[17][18] Ha mostrato effetti antiparkinson profondi nei primati trattati con MPTP,[19] ma causa profonda ipotensione.[9] Le diidroexidine sono usate in dimostrazioni di selettività funzionale[20] con i recettori dopaminergici.[21][22]
    • Dinapsolina - agonista pieno con selettività 5 volte superiore per D1 che per D2 [9]
    • Dinossilina - agonista pieno con uguale affinità per D1 e D2[9]
    • Doxanthrina - agonista pieno con selettività 168 volte superiore per D1 che per D2 [9]
  • Derivati benzazepine
    • SKF-81297 - 200 volte più selettivo per D1 su qualsiasi altro recettore[9]
    • SKF-82.958 - 57 volte più selettivo per D1 che per D2[9]
    • SKF-38393 - selettività molto elevata per D1 e affinità trascurabile per qualsiasi altro recettore[9]
    • Fenoldopam - altamente selettivo per il recettore periferico D1, agonista parziale utilizzato clinicamente come un antipertensivo[9]
    • 6-Br-APB - più selettivo 90 volte per D1 che per D2 [9]
  • Altri
    • Stefolidina - alcaloide con proprietà agoniste e antagoniste per D1 e D2, mostra effetti antipsicotici
    • A-68930
    • A-77.636
    • CY-208.243 - elevata attività intrinseca di agonista parziale con selettività moderata per D1 come per D2, membro della famiglia delle ergoline come pergolide e bromocriptina.
    • SKF-89145
    • SKF-89.626
    • 7,8-diidrossi-5-fenil-octaidrobenzo[h]isochinolina: estremamente potente, agonista pieno ad alta affinità[23]
    • Cabergolina - debole D1 agonismo, altamente selettivo per D2 e recettori della serotonina
    • Pergolide - (simile alla cabergolina) debole D1 agonismo, altamente selettivo per D2, e vari recettori della serotonina

AntagonistiModifica

Molti antipsicotici tipici e atipici sono antagonisti del recettore D1 e antagonisti del recettore D2. Nessun antagonista del recettore D1 è stato approvato per l'uso clinico. Ecopipam è un antagonista selettivo per i recettori D1-like che è stato studiato clinicamente negli esseri umani nel trattamento di varie patologie, tra cui la schizofrenia, l'abuso di cocaina, l'obesità, il gioco d'azzardo patologico e la sindrome di Tourette, con risultati visibili. Il farmaco ha prodotto depressione e ansia moderata, reversibile negli studi clinici, ma deve completare i suo sviluppo.

Elenco degli antagonisti dei recettori D1Modifica

  • Derivati benzazepine
    • SCH-23.390 - 100 volte selettività per D1 sopra D5 [9]
    • SKF-83.959 - 7 volte più selettivo per D1 che per D5 con affinità trascurabile per altri recettori; agisce come un antagonista D1 e agonista D5[9]
    • Ecopipam (SCH-39.166) - un antagonista selettivo D1/5 che ERA in fase di sviluppo come farmaco anti-obesità, ma è stato sospeso[9]

Interazioni proteina-proteinaModifica

Il recettore dopaminergico D1 interagisce con:

  • COPG2
  • COPG
  • DNAJC14

Oligomeri recettorialiModifica

I D1 formano eteromeri con i recettori per la dopamina D2, D3, istamina H3, μ oppioide.

NoteModifica

  1. ^ Dearry A, Gingrich JA, Falardeau P, Fremeau RT, Bates MD, Caron MG, Molecular cloning and expression of the gene for a human D1 dopamine receptor, in Nature, vol. 347, n. 6288, September 1990, pp. 72–6, DOI:10.1038/347072a0, PMID 2144334.
  2. ^ Zhou QY, Grandy DK, Thambi L, Kushner JA, Van Tol HH, Cone R, Pribnow D, Salon J, Bunzow JR, Civelli O, Cloning and expression of human and rat D1dopamine receptors, in Nature, vol. 347, n. 6288, September 1990, pp. 76–80, DOI:10.1038/347076a0, PMID 2168520.
  3. ^ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R, Yang YL, Israel Y, Human dopamine D1 receptor encoded by an intronless gene on chromosome 5, in Nature, vol. 347, n. 6288, September 1990, pp. 80–3, DOI:10.1038/347080a0, PMID 1975640.
  4. ^ a b Schetz JA, Sibley DR (2007). "Chapter 7: Dopaminergic Neurotransmission". In Sibley DR. Handbook of Contemporary Neuropharmacology. Hoboken, NJ: Wiley-Interscience. p. 226. ISBN 9780471660538. Localization of the D1 receptor messenger ribonucleic acid (mRNA) expression has been mapped using Northern analysis and in situ hybridization (for a review, see [54]). Expression of D1 receptor mRNA is highest in the caudate putamen, nucleus accumbens, and olfactory tubercle. Lower levels of expression are found in the basolateral amygdala, cerebral cortex, septum, thalamus, and hypothalamus.
  5. ^ ML Paul, AM Graybiel, JC David e HA Robertson, D1-like and D2-like dopamine receptors synergistically activate rotation and c-fos expression in the dopamine-depleted striatum in a rat model of Parkinson's disease, in The Journal of Neuroscience, vol. 12, n. 10, 1992, pp. 3729–3742.
  6. ^ Entrez Gene: DRD1 dopamine receptor D1, su ncbi.nlm.nih.gov.
  7. ^ Juan Pablo Cueva, Gianfabio Giorgioni e Russell A. Grubbs, trans-2,3-Dihydroxy-6a,7,8,12b-tetrahydro-6H-chromeno[3,4-c]isoquinoline: Synthesis, Resolution, and Preliminary Pharmacological Characterization of a New Dopamine D1 Receptor Full Agonist, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 49, n. 23, 1º novembre 2006, pp. 6848–6857, DOI:10.1021/jm0604979. URL consultato il 26 maggio 2017.
  8. ^ M. R. Michaelides, Y. Hong e S. DiDomenico, (5aR,11bS)-4,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2-propyl-3-thia-5-azacyclopent-1- ena[c]-phenanthrene-9,10-diol (A-86929): a potent and selective dopamine D1 agonist that maintains behavioral efficacy following repeated administration and characterization of its diacetyl prodrug (ABT-431), in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, n. 18, 1º settembre 1995, pp. 3445–3447. URL consultato il 26 maggio 2017.
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n (EN) Jing Zhang, Bing Xiong e Xuechu Zhen, Dopamine D1 receptor ligands: Where are we now and where are we going, in Medicinal Research Reviews, vol. 29, n. 2, 1º marzo 2009, pp. 272–294, DOI:10.1002/med.20130, PMID 18642350. URL consultato il 13 marzo 2017.
  10. ^ (EN) Roger K. Sunahara, Hong-Chang Guan e Brian F. O'Dowd, Cloning of the gene for a human dopamine D5 receptor with higher affinity for dopamine than D1, in Nature, vol. 350, n. 6319, 18 aprile 1991, pp. 614–619, DOI:10.1038/350614a0, PMID 1.826.762. URL consultato il 13 marzo 2017.
  11. ^ Martin A. Lewis, Lisa Hunihan e John Watson, Discovery of D1 Dopamine Receptor Positive Allosteric Modulators: Characterization of Pharmacology and Identification of Residues that Regulate Species Selectivity, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 354, n. 3, 1º settembre 2015, pp. 340–349, DOI:10.1124/jpet.115.224071. URL consultato il 25 aprile 2017.
  12. ^ a b Daniel R Rosell, Lauren C Zaluda e Margaret M McClure, Effects of the D1 Dopamine Receptor Agonist Dihydrexidine (DAR-0100A) on Working Memory in Schizotypal Personality Disorder, in Neuropsychopharmacology, vol. 40, n. 2, 25 aprile 2017, pp. 446–453, DOI:10.1038/npp.2014.192, PMID 25074637.
  13. ^ (EN) William J. Giardina e Michael Williams, Adrogolide HCl (ABT-431; DAS-431), a Prodrug of the Dopamine D1 Receptor Agonist, A-86929: Preclinical Pharmacology and Clinical Data, in CNS Drug Reviews, vol. 7, n. 3, 1º settembre 2001, pp. 305–316, DOI:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00201.x. URL consultato il 25 aprile 2017.
  14. ^ P. J. Blanchet, J. Fang e M. Gillespie, Effects of the full dopamine D1 receptor agonist dihydrexidine in Parkinson's disease, in Clinical Neuropharmacology, vol. 21, n. 6, 1º novembre 1998, pp. 339–343. URL consultato il 25 aprile 2017.
  15. ^ Michael R. Michaelides, Yufeng Hong e Stanley DiDomenico, (5aR,11bS)-4,5,5a,6,7,11b-Hexahydro-2-propyl-3-thia-5-azacyclopent-1-ena[c]phenanthrene-9,10-diol (A-86929): a potent and selective dopamine D1 agonist that maintain behavioral efficacy following repeated administration and characterization of its diacetyl prodrug (ABT-431), in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 38, n. 18, 1º settembre 1995, pp. 3445–3447, DOI:10.1021/jm00018a002. URL consultato il 26 maggio 2017.
  16. ^ Mitsuaki Yamashita, Ken-ichi Yamada e Kiyoshi Tomioka, Construction of Arene-Fused-Piperidine Motifs by Asymmetric Addition of 2-Trityloxymethylaryllithiums to Nitroalkenes: The Asymmetric Synthesis of a Dopamine D1 Full Agonist, A-86929, in Journal of the American Chemical Society, vol. 126, n. 7, 1º febbraio 2004, pp. 1954–1955, DOI:10.1021/ja031760n. URL consultato il 26 maggio 2017.
  17. ^ Qiwen Mu, Kevin Johnson e Paul S. Morgan, A single 20 mg dose of the full D1 dopamine agonist dihydrexidine (DAR-0100) increases prefrontal perfusion in schizophrenia, in Schizophrenia Research, vol. 94, n. 1-3, 1º agosto 2007, pp. 332–341, DOI:10.1016/j.schres.2007.03.033. URL consultato il 26 maggio 2017.
  18. ^ Mark S. George, Christine E. Molnar e Emily L. Grenesko, A single 20 mg dose of dihydrexidine (DAR-0100), a full dopamine D1 agonist, is safe and tolerated in patients with schizophrenia, in Schizophrenia Research, vol. 93, n. 1-3, 1º luglio 2007, pp. 42–50, DOI:10.1016/j.schres.2007.03.011. URL consultato il 26 maggio 2017.
  19. ^ (EN) Jane R. Taylor, Matthew S. Lawrence e D.Eugene Redmond, Dihydrexidine, a full dopamine D1 agonist, reduces MPTP-ioduced parkinsonism in monkeys, in European Journal of Pharmacology, vol. 199, n. 3, pp. 389–391, DOI:10.1016/0014-2999(91)90508-n. URL consultato il 26 maggio 2017.
  20. ^ (EN) Jonathan D. Urban, William P. Clarke e Mark von Zastrow, Functional Selectivity and Classical Concepts of Quantitative Pharmacology, in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 320, n. 1, 1º gennaio 2007, pp. 1–13, DOI:10.1124/jpet.106.104463. URL consultato il 26 maggio 2017.
  21. ^ (EN) David M. Mottola, Jason D. Kilts e Mechelle M. Lewis, Functional Selectivity of Dopamine Receptor Agonists. I. Selective Activation of Postsynaptic Dopamine D2 Receptors Linked to Adenylate Cyclase, in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 301, n. 3, 1º giugno 2002, pp. 1166–1178, DOI:10.1124/jpet.301.3.1166. URL consultato il 26 maggio 2017.
  22. ^ (EN) Jason D. Kilts, Hilary S. Connery e Elaine G. Arrington, Functional Selectivity of Dopamine Receptor Agonists. II. Actions of Dihydrexidine in D2L Receptor-Transfected MN9D Cells and Pituitary Lactotrophs, in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 301, n. 3, 1º giugno 2002, pp. 1179–1189, DOI:10.1124/jpet.301.3.1179. URL consultato il 26 maggio 2017.
  23. ^ Lisa A. Bonner, Benjamin R. Chemel e Val J. Watts, Facile Synthesis of Octahydrobenzo[h]isoquinolines: Novel and Highly Potent D1 Dopamine Agonists, in Bioorganic & medicinal chemistry, vol. 18, n. 18, 15 settembre 2010, pp. 6763–6770, DOI:10.1016/j.bmc.2010.07.052. URL consultato il 26 maggio 2017.

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