Alla morte di Clemente VII i cardinali elettori erano 46. Al conclave ne parteciparono 35, e di questi 25 erano italiani. Furono invece 11 i cardinali che non parteciparono al conclave, tutti stranieri.
Il conclave iniziò l'11 ottobre e durò solo due giorni, un caso eccezionale all'epoca. Secondo lo storico tedesco Ludwig von Pastor, tre erano i partiti che si contendevano il trono papale:
il partito degli italiani, composto da 10 cardinali (Pucci, Salviati, Ridolfi, Medici, Cibo, Spinola, Grimaldi, Cupis, Cesi e Doria), che sosteneva il vice cancelliere Ippolito de' Medici;
il partito favorevole alla corona francese, composto dai sei cardinali francesi e da cinque italiani (Trivulzio, Sanseverino, Pisani, Gaddi e Palmieri): essi sostenevano il cardinale François de Tournon;
il partito favorevole alla causa imperiale, composto dai cardinali spagnoli e tedeschi e da otto italiani (Piccolomini, Cesarini, Clesio, Vincenzo Carafa, Ercole Gonzaga, Campeggio, Grimani e Accolti).
Sono considerati indipendenti e neutrali i cardinali Farnese, Ferreri e Cornaro.
Solo il giorno successivo a quello dell'apertura ci fu la prima votazione. Il cardinale Jean de Lorraine, a nome del re francese, propose ufficialmente la candidatura di Alessandro Farnese; questa iniziativa ottenne subito l'appoggio del Trivulzio, il leader degli italiani pro-francesi, e di Ippolito de' Medici, leader del partito degli italiani. Ben presto anche il partito imperiale si aggregò e così già nella serata del 12 ottobre era chiaro che il Farnese sarebbe stato eletto da quasi tutta l'assemblea cardinalizia, per la sua indipendenza ed anche per una certa autorità, che il porporato che si era acquisita dopo più di 40 anni di appartenenza al Sacro Collegio. Il 13 ottobre la sua elezione fu unanime. Fu incoronato il 3 novembre successivo.
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