Il debutto del pilota neozelandese in F1 fu il 30 maggio 1965, al volante di una Brabham-Climax, con la quale concluse all'ottavo posto il suo primo Gran Premio a Montecarlo. Dopo l'assenza in Belgio ritornò il 27 giugno, quarto nel GP di Francia. In Gran Bretagna si ritirò, e in Olanda fu quinto. L'anno successivo fu confermato alla Brabham. Ottenne quattro podi e fu quarto in classifica generale.
Nel 1967 nella prima gara in Sud Africa, a Kyalami, perse per un'avaria ai freni a venti giri dalla fine. Hulme vinse il suo primo gran premio a Monaco, evento ricordato per l'incidente in cui bruciò Lorenzo Bandini.
Nelle gare successive il pilota neozelandese arriva costantemente a podio, ma è battendo il suo compagno Jack Brabham, sul difficilissimo circuito del Nürburgring, che appare chiara la volontà di Hulme di conquistare il mondiale. Denny vuole quindi il titolo anche se ciò significa ribellarsi agli ordini di squadra che vorrebbero favorire lo stesso Brabham, patron della scuderia.
Il finale della stagione è una lotta tra i due piloti della Brabham e Jim Clark che deve tuttavia abbandonare i suoi propositi mondiali per via delle numerose rotture della nuova e velocissima Lotus 49. La stagione si conclude in Messico con Hulme campione del mondo terzo dietro ai due rivali.
Hulme, su McLaren, nel Gran Premio degli Stati Uniti del 1968 a Watkins Glen
Questo titolo provocò le ire di Jack Brabham, beffato in classifica generale di soli cinque punti, che a fine stagione lo lasciò a piedi. Nel 1968 Hulme andò alla McLaren, con cui, vincendo a Monza e Mont-Tremblant, rimase in lizza per il titolo fino all'ultima gara in Messico, concludendo terzo in classifica generale. L'anno successivo Hulme fu quasi sempre tra i più veloci ma una lunga serie di guasti meccanici lo privò spesso del podio: vinse solo all'ultimo appuntamento a Città del Messico.
Nel 1970 fu secondo al Gran Premio del Sud Africa, primo appuntamento stagionale; pochi mesi più tardi il suo compagno di team e titolare Bruce McLaren, morì durante i collaudi di una vettura CanAm, campionato nordamericano che la scuderia dominava.
La squadra, sconvolta per la perdita del fondatore, trovò in Hulme l'uomo che la traghettò fino all'epoca Fittipaldi. Infatti, superata la terribile stagione 1971, Hulme mostrò grandi doti velocistiche e tattiche, conquistando sempre almeno una vittoria a stagione e raccogliendo numerosi podi.
Al gran premio di Svezia ad Anderstorp nel 1973, avendo scelto pneumatici di mescola più dura, fu protagonista una strepitosa rimonta e superò Ronnie Peterson al penultimo giro. Grande regolarista dava il meglio di sé in gara ed era sempre pronto a sfruttare i passi falsi degli avversari, come quando vinse il gran premio del Sud Africa a Kyalami nel 1972, spezzando un digiuno, suo e del team, di più di due anni.
Il neozelandese guidò spesso macchine affidabili ma non velocissime e l'unica pole che Hulme ottenne fu proprio in Sud Africa nel 1973, quando portò al debutto la leggendaria McLaren M23. Nel 1974 il promettente statunitense Peter Revson, suo compagno di squadra nelle ultime stagioni, morì nei test a Kyalami. Questo episodio, unito alla pericolosità delle gare di quel periodo, spinse il pilota neozelandese al ritiro, dopo aver vinto otto gran premi, l'ultimo proprio in quell'anno a Buenos Aires, quando ancora una volta approfittò di un'avaria meccanica per superare il giovane Carlos Reutemann all'ultimo giro.
Dal 1966 al 1972 Hulme prese parte anche al campionato Can-Am. Il primo anno fu di apprendistato, ma già il secondo vide grossi miglioramenti grazie al posto ottenuto nel team McLaren, quando con lo stesso Bruce McLaren si sarebbe giocato il titolo nell'ultima gara, ottenendo il secondo posto a soli tre punti di distacco in quello che la stampa definì "The Bruce and Danny Show"[1][2]. Il pilota neozelandese conquistò poi il titolo nel 1968 e nel 1970. Nel 1969, ne 1971 e nel 1972 fu secondo, battuto rispettivamente dai compagni di squadra McLaren e Peter Revson e in seguito da George Follmer, alla guida di una Porsche[3].